背景:新型冠状病毒感染(Corona Virus Disease2019,COVID-19)是一种由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的全球大流行病。COVID-19临床严重程度从无症状到轻度呼吸道症状甚至危重情况不等,并可能伴有涉及心血管和呼吸等多系统的严重并发症。Cunmet medical needsOVID-19大流行促使研究人员寻找可行的治疗方法,在加速新药开发的同时,也推动了许多现有药物再利用的研究。其中肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)和COVID-19疾病发展的相互作用引起了广泛关注。RAS抑制剂一方面可能增加呼吸道中血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)的表达,进而促进病毒进入宿主细胞,增加传播的易感性,从而导致严重的危及生命的COVID-19并发症,另一方面则可以平衡RAS系统,减轻患者肺部炎症和纤维化,改善患者症状。目前临床上RAS抑制剂与COVID-19的易感性和严重性的关系尚未得到一致性的结论。药物靶向孟德尔随机化(Drug target Mendelian randomization,Drug target MR)分析使用位于靶点基因内或附近的遗传变异作为工具变量,利用工具变量导致类似于药物干预的下游效应(如基因表达、靶蛋白、代谢物和生物标志物水平的改变)模拟药物暴露,进而探索药物对临床结局的因果效应。目的:使用药物靶向MR方法探索3种RAS抑制剂与COVID-19易感性和严重性结局之间的因果关系,为COVID-19药物重新利用提供新的研究思路和方法,为COVID-19 的防控策略制定提供理论依据,特别是为 COVID-19 患者的药物管理和治疗指南提供证据支持。方法:本研究通过两样本药物靶向MR分析框架,利用欧洲人群的大规模收缩压全基因关联研究(genome-wideassociationstudies,GWAS)、蛋白数量基因座、基因表达数量基因座汇总数据,从收缩压、靶蛋白、靶基因表达水平变化多个层面分析3种RAS抑制剂和COVID-19结局的因果关系。本研究包括3种RAS抑制剂:直接肾素抑制剂(direct renin inhibitors,DRIs)、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEIs)、血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARBs),并使用三种策略分别筛选与收缩压、靶蛋白表达水平、不同组织靶基因表达水平相关的顺式药物靶向工具变量。其中位于靶基因及附近(±500 kb)与收缩压(P<1×10-5)、靶蛋白表达(P<5×10-8)、靶基因表达(P<1×10-5)相关的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms,SNPs)分别筛选https://www.selleck.cn/products/fg-4592.html作为对应药物靶点的工具变量。COVID-19 结局数据来源于宿主遗传学倡议(COVID-19 HGI)的GWAS荟萃分析,包括COVID-19易感性表型,COVID-19住院表型,COVID-19重症表型。MR分析以逆方差加权法(inverse variance weighted,IVW)作为主要分析方法,同时采用其他六种基于不同模型假设的MR分析方法以验证结果的一致性。采用IVW的Cochran’s Q检验、MR-Egger回归截距项检验、MR-PRESSO全局检验、留一法分析评估MR因果估计中的异质性和多效性。另外,在补充分析中探索RAS抑制剂与ACE2蛋白水平的因果关联。研究结果:1.使用与收缩压相关工具变量的药物靶向MR结果显示,Aselleck NMRRBs与COVID-19重症风险降低具有因果关联(IVW:OR=0.677,95%CI:0.486-0.944,P=0.0216)。2.使用与靶蛋白表达水平相关工具变量的药物靶向MR结果显示,ACEIs与COVID-19 重症风险降低具有因果关联(OR=0.885,95%CI:0.813-0.963,P=0.0046),DRIs与 COVID-19 住院(OR=0.625,95%CI:0.450-0.866,P=0.0048)、COVID-19 重症(OR=0.538,95%CI:0.332-0.873,P=0.0121)风险降低具有因果关联。3.使用与不同组织靶基因表达相关工具变量的药物靶向MR结果显示,肺组织中ACEIs 与 COVID-19 重症风险降低具有因果关联(OR=0.763,95%CI:0.624-0.933,P=0.0085),甲状腺组织中ACEIs与COVID-19重症风险降低具有因果关联(OR=0.573,95%CI:0.412-0.797,P=0.0009),胃组织中ACEIs与COVID-19重症风险降低具有因果关联(OR=0.650,95%CI:0.504-0.839,P=0.0009);肺组织中 ARBs 与 COVID-19重症风险降低具有因果关联(OR=0.719,95%CI:0.534-0.969,P=0.0301)。4.补充分析结果显示,3种RAS抑制剂均与ACE2蛋白水平无因果关联。研究结论:本研究利用药物靶向MR框架,通过不同策略筛选的药物靶向工具变量评估了三种RAS抑制剂与COVID-19结局的因果效应,结果表明,RAS抑制剂与COVID-19 易感性无因果关联,而与 COVID-19 重症风险降低有因果关联。结果提示,RAS 抑制剂在COVID-19感染患者中使用是安全的,而且能够降低COVID-19重症的发生风险。RAS抑制剂可能是COVID-19治疗的潜在药物,需要进一步的研究来验证。