DuDu365生物天地

目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)突变对肺腺癌预后及治疗的意义。方法 从癌症基因组图谱(TCGA)数据库下载肺腺癌的RNA测序数据、基因表达矩阵及临床信息，应用基因突变景观分析了解EGFR在肺腺癌中的突变情况，分析与EGFR突变相关的临床特征。利用差异分析得到差异表达基因(DEGs),基于DEGs的重叠基因构建LASSO-Cox风险预后模型，依据模型风险评分中位值将样本分为高、低aquatic antibiotic solution风险组进行Kaplan-Meier生存分析。应用单因素Cox风险比例回归分析肺腺癌预后特征基因，并对其与EGFR突变相关性进行分析。分析EGFR突变与免疫细胞浸润和铁死亡基因的关系。结果 EGFR在肺腺癌中的突变率为11.64%,EGFR突变与性别(χ~2=5.139,P<0.05)和吸烟(χ~2=36.822,P<0.01)有Bemcentinib分子式关。生存分析显示，高风险组生存率较低(HR=1.932,95%CI=1.433～2.606,P<0.05)。GLB1L3、TMEM63C、FAM83A基因与肺腺癌的预后相关，其中GLB1L3、TMEM63C与EGFR突变呈正相关(r=0.383 1、0.382 6,P<0.05)。肺腺癌组织selleck HPLC中CD8~+T细胞比例较高，且与EGFR突变状态相关；在EGFR突变型和野生型肺腺癌中，有10个铁死亡基因表达差异具有统计学意义(t=1.896～3.765,P<0.05)。结论 EGFR突变与肺腺癌的不良预后相关，且与肿瘤免疫细胞浸润和铁死亡存在紧密联系，这为肺腺癌的治疗提供了新思路。

研究背景与目的:骨质疏松症(osteoporosis,OP)是全球最常见的骨病之一,其特征是低骨密度和易发生病理性骨折,尤其在绝经后的女性和老年男性中具有较高的发病率。根据2018年我国骨质疏松流行病学统计,50岁以上人群OP患病率超过19.2%,尤其在女性中患病率远远高于平均患病率,并且我国低骨量人数也不在少数~([1])。OP是一种慢性疾病,一旦发现时往往患者骨质疏松已较为严重,极易发生脆性骨折,其具有较高的致残率和死亡率,这将会给老年人的生存质量带来严重影响,并会给家庭和社会带来沉重的负担。对于骨质疏松的治疗,目前以药物干预为主,包括双膦酸盐、雌激素相关治疗、甲状旁腺激素类似物、RANKL抑制剂、鲑鱼降钙素等药物~([2])。但是治疗周期往往较长,起效较慢,并且伴有一定的毒副作用(如肝肾功能损伤、颌骨坏死等)。因此,对于骨质疏松的治疗仍需进一步探索新的治疗药物。铁死亡是近年来新发现的受基因调控的细胞死亡形式之一,大量研究表明铁死亡与多种疾病密切相关,其中在肿瘤疾病的研究最多,包括肾癌、肺癌、乳腺癌等。此外,还在其它疾病中也有相关研究,包括帕金森病、阿尔兹海默症、心肌损伤、肾损伤等疾病,并取得了一定的研究成果~([3])。并且,随着对铁死亡分子机制的深入研究,人们也逐渐意识到铁死亡在许多除肿瘤以外的疾病中也可能扮演了重要的角色。另外,针对于铁死亡的治疗方法也逐渐被提出来,大量研究表明在肿瘤疾病中使用铁死亡激动剂或抑制剂,能够促进或抑制疾病的LGK-974作用发展~([4])。因此,靶向铁死亡已逐渐成为目前治疗许多疾病的研究热点。然而,目前关于铁死亡与骨质疏松的研究较少,铁死亡在骨质疏松中的作用机制仍不明确。因此,本研究旨在通过生物信息学技术从GEO数据库中挖掘出骨质疏松铁死亡相关的生物标志物,并对生物标志物进行一系列分析,试图为未来骨质疏松的诊断和治疗提供新方向。材料与方法:首先从公共数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)中下载GSE56815数据集的基因表达信息和临床信息,并从Ferr Db数据库和已发表文章中下载并整理铁死亡相关基因。以校正后的P值<0.05为筛选标准,使用R软件筛选出差异表达基因(DEGs)。将DEGs与铁死亡基因集取交集并绘制韦恩图(Venn plot),获得铁死亡相关DEGs。通过R软件对铁死亡相关DEGs进行GO功能和KEGG通路富集分析。利用铁死亡相关DEGs构建随机森林模型进一步筛选关键铁死亡基因。使用R软件计算关键铁死亡基因的相关性系数,进行基因间的相关性分析,并利用Wilcox秩和检验对结果进行显著性分析,当P<0.05时认为是显著相关。从数据库中收集整理与关键铁死亡基因相互作用的TF、miRNA和lnc RNA,利用Cytosclung pathologyape软件构建lnc RNA-miRNA-m RNA-TF调控网络。通过LASSO回归构建疾病诊断模型,使用R软件绘制ROC曲线评估诊断效能,并利用外部数据集GSE7429验证诊断模型的可靠性。通过分子对接技术从Drugbank数据库中筛选可同时与所有关键铁死亡基因都具有良好对接评分的小分子化合物,筛选条件为Affinity≤-7 kcal/mol。最后,通过动物实验验证关键铁死亡基因在骨质疏松与正常模型中的m RNA表达水平。我们将SD雌大鼠分为Sham组(假手术组)和OVX组(卵巢切除术组),OVX组中SD雌大鼠行双侧卵巢切除术构建骨质疏松模型,使用MiR428化学结构cro-CT检测验证模型骨质疏松,提取模型大鼠外周血液的单核细胞进行实时荧光定量PCR(q RT-PCR)检测,验证关键铁死亡基因在骨质疏松与正常模型中的m RNA表达水平。结果:从GSE56815数据集中共筛选出400个DEGs,包括282个下调基因和118个上调基因,并初步筛选出6个铁死亡相关DEGs。GO功能及KEGG通路富集分析表明,6个铁死亡相关DEGs在GO功能分析上主要富集在维持铁离子稳态、铜离子结合等功能,KEGG通路分析主要富集在铁死亡、卟啉代谢等相关通路。构建随机森林模型进一步筛选并确定了5个关键铁死亡基因,包括CP、FLT3、HAMP、HMOX1和SLC2A3。基因相关性分析发现CP(cor=-0.41)和FLT3(cor=-0.27)均与SLC2A3显著负相关,HMOX1与HAMP显著正相关(cor=0.26),但是这5个关键铁死亡基因之间的相关密切程度较低。lnc RNA-miRNA-mRNA-TF调控网络显示BAZ1B可以与4个关键铁死亡基因(包括CP,SLC2A3,HAMP和HMOX1)相互作用,而STAT3可以与其中3个关键铁死亡基因(包括FLT3,HAMP和HMOX1)相互作用。通过LASSO回归构建的疾病诊断模型ROC曲线下面积(AUC)为0.8956,外部验证集GSE7429的疾病诊断模型ROC曲线下面积(AUC)为0.6900,结果表明该模型的诊断效能良好。使用分子对接技术从Drug Bank数据库中筛选出3种小分子化合物可同时与5个关键铁死亡基因具有良好的对接评分,包括NADH、Midostaurin和Nintedanib化合物。Micro-CT检测结果显示OVX组与Sham组相比,OVX组的Tb.N、BV/TV和BMD均明显下降,而Tb.Sp和Tb.Pf显著增加,结果表明成功构建大鼠骨质疏松模型。q RT-PCR实验显示OVX组与Sham组相比,CP和FLT3的m RNA表达水平显著上调,而HAMP、HMOX1和SLC2A3的m RNA表达水平显著下调。因此,q RT-PCR结果与生物信息学数据分析结果一致。结论:本研究确定了5个关键铁死亡基因可以作为骨质疏松的生物标志物,包括CP、FLT3、HAMP、HMOX1和SLC2A3,可以为未来骨质疏松症的早期诊断和治疗提供新的线索。

目的 探讨小儿热速清颗粒联合头孢克肟治疗儿童上呼吸道感染的临床疗效及对炎症因子水平的影响。方法 选取2020年1月—2022年8月就诊于本院呼吸内科的80例上呼吸道感染患儿为研究对象，根据随机数字表法将患儿分为观察组和对照组，每组40例。对照组患儿给予头孢克肟治疗，观察组患儿给予头孢克肟联合小儿热速清颗粒治疗。比较2组患儿临床疗效、退热情况、临床症状改善时间以及血清C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、中性粒细胞百分比Staurosporine体内实验剂量(neutrophil, NEU)、血小板计数(platelet count, PLT)水平。结果 治疗后，观察组患儿临床治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。观察组退热起效时间、完全退热时间均显著短于对照组(P<0.05),体温复升率显著低于对照组(P<0.05)。观察组咽喉红肿、咳嗽、流涕、Primary biological aerosol particles肺部啰音等临床症状改善时间均显著短于对照购买S63845组(P<0.05)。观察组血清CRP、NEU水平显著低于对照组(P<0.05),血清PLT水平显著高于对照组(P<0.05)。结论 小儿热速清颗粒联合头孢克肟治疗上呼吸道感染患儿可显著缩短退热时间，减少体温复升，加快临床症状改善，降低炎症反应水平，提高临床疗效。

目的：探讨丁苯酞注射液或软胶囊联合替罗非班在进展性脑卒中患者中的应用。方法：此网站选取2019年1月—2021年12月于安阳市第三T‐cell immunity人民医院就诊的62例进展性脑卒中患者，按照随机抽签法将其分为观察组和对照组，每组31例。观察组采用丁苯酞注射液或软胶囊联合替罗非班进行治疗，对照组采用丁苯酞注射液或软胶囊进行治疗，比较两组治疗前和治疗20 d后神经功能缺损程度、日常生NSC 127716 molecular weight活活动能力、血液学指标(血小板聚集率、低切全血黏度、高切全血黏度)及不良反应发生情况。结果：治疗20 d后，两组NIHSS评分及恶心呕吐、牙龈出血、消化道出血发生率低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组ADL评分高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：丁苯酞注射液或软胶囊联合替罗非班可提高进展性脑卒中患者的临床疗效，有效改善其血液学指标，提高日常生活能力，且安全性较高。

【目的】RAC/ROPs是一类植物特有的小G蛋白，作为分子开关参与众多的植物信号转导途径。OsRAC3通过与细胞分裂素信号组分互作，调控水稻Oryza sativa L.冠根发育，但是否影响更多水稻地上部分的性状尚不清楚。本研究主要分析OsRAC3对水稻穗发育以及产量性状的影响。【方法】对水稻OsRAC3promoter::GUS转基因植株的花序组织进行GUS染色，分析OsRAC3的表达模式。分析转基因材料持续激活型突变体(CA-osrac3)和显性失活型突变体(DN-osrac3)2种试验材料的每穗粒数、粒长、粒宽、千粒质量等主要农艺性状。【结果】OsRAC3在花序分生组织、雄蕊和雌蕊中R428核磁强烈表达；CA-osrac3株系的穗粒数减少，籽粒更加饱满，粒长、粒宽、千粒质量均显著高于野生型；DN-osrac3株系的穗分枝数少且育性差，籽粒粒长、粒宽、千粒质量则显acute chronic infection著低于野生型。【结论】OsRAC3影响水稻穗的发育过程，持续激活型突变体CA-osrac3促进水稻籽粒的发育；OsRAC3在水稻高产育种和遗传改良中具有重要的应用价值。

目的:晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者因为远处转移或其他原因失去了手术机会,故预后极差。目前,靶向程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配体(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂单药治疗和PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为中国晚期NSCLC的标准治疗。然而,并非所有患者都可以从免疫治疗中获益。因此,发掘治疗反应的预测标志物,以便更为准确地筛选可能受益的人群,显得至关重要。基于此,我们以患者的基线临床特征和CT影像组学特征为核心指标,建立了一个临床-影像组学诺莫图预测模型。该模型能够更加精准地预测NSCLC患者在接受靶向PD-1/PD-L1免疫治疗后的疗效和生存结局。方法:本研究纳入了在山东省立医院接受免疫治疗且符合纳排标准的187例晚期NSCLC患者,时间跨度为2019年1月至2021年7月。随访期间,主要关注终点为无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)。收集了患者的临床基本信息和基线胸部增强CT影像资料,包括性别、年龄、肿瘤组织学类型、吸烟史等。将患者按照7:3的比例随机划分为训练集和验证集。使用3D-Slicer软件勾画感兴趣区域(region of interest,ROI),并利用自带的PyRadiomics包提取影像特征。通过训练集中的最小绝对收缩和选择算子算法(Least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)筛选出与治疗反应有关联的最佳特征,构建了影像组学标签。使用单因素RP56976纯度逻辑回归分析筛选得出了与免疫治疗反应有关的重要临床特征。通过结合影像组学标签和临床特征,采用多因素逻辑回归建立了免疫治疗反应预测模型,并制作了可视化诺莫图。利用接受者-操作者特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线下面积(area under curve,AUC)对模型效能进行了验证,利用校正曲线和临床决策曲线分析(decision curve analysis,DC点击此处A)评估了模型的临床效益。基于训练集ROC曲线上的截点,将验证集中的患者分为高风险组和低风险组,并通过Kaplan-Meier曲线分析比较了高风险组和低风险组的PFS和OS。进一步对一线二线及后线免疫治疗亚组进行了分析,评估了临床-影像组学诺莫图模型对于免疫治疗的反应。结果:1.在187位患者中,经PD-1/PD-L1免疫治疗后,有132例出现治疗反应或病情稳定。在中位随访期间为633.5天(61-1328天),154例患者出现疾病进展,72例死亡。2.从胸部增强CT中提取了 851个影像特征。通过组间相关系数(intraclass correlation coefficient,ICC)筛选出363个稳健的影像特征。3.在训练集中通过Lasso分析筛选出9个与免疫治疗应答最相关的影像特征,并对其构建影像组学标签,计算影像组学得分(Radscore)。4.在训练集中通过单因素逻辑回归筛选出血清CRP水平、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)及转移情况这3个临床特征与免疫治疗反应相关。5.多因素逻辑回归构建Rpneumonia (infectious disease)adscore和临床特征的预测免疫治疗反应诺莫图模型,该模型具有良好的效果(训练集AUC:0.881;验证集AUC:0.850),高于单独影像组学模型(训练集AUC:0.839;验证集AUC:0.774)及单独临床因素模型(训练集AUC:0.667;验证集AUC:0.727)。训练集和验证集的校正曲线显示该模型预测免疫治疗反应与实际免疫治疗反应具有较高的吻合度。6.通过DCA得出结合临床及影像组学诺莫图模型净效益大于无影像组学模型。Kaplan-Meier生存分析显示验证集中的高危组PFS和OS较低危组短(PFS:log-rank p=0.023,OS:log-rank p=0.01)。7.在免疫治疗作为一线、二线及后线亚组中,临床-影像组学诺莫图模型预测免疫治疗反应的AUC值分别为0.932、0.875和0.824,说明该临床-影像诺莫图模型对于免疫治疗不同线数均有良好的预测效能。结论:1.基于CT影像组学及临床特征的临床-影像组学诺莫图模型可以预测PD-1/PD-L1免疫治疗晚期NSCLC患者的反应和生存结局。2.在免疫治疗作为一线、二线及后线亚组中,临床-影像组学诺莫图模型对于免疫治疗不同线数均有良好的预测效能。3.该临床-影像组学诺莫图可作为预测免疫治疗疗效的替代标志物,为规划免疫治疗提供重要的决策工具。

近年来,由于抗生素的滥用和随意排放,环境中的水体污染问题日益严重。在众多治理方案中,绿色、可持续和低成本的半导体光催化降解技术受到了青睐。三元MoSSe具有与MoS_2和MoSe_2类似的结构,同时selleck抑制剂其内部垂直于平面的偶极子还可诱导产生内建电场,以及内部S、Se原子共存引起的晶格畸变亦会提升其结合能,使其具有比MoS_2和MoSe_2更高的载流子分离效率、光催化活性和稳定性。本论文先基于MoSSe、MoS_2和MoSe_2结构上的相似性,开发了一种制备MoSSe的新方案,并深入探究了MoSSe的光催化降解左氧氟沙星活性和光电化学性能。随后,鉴于单一MoSSe材料内部载流子的分离效率比较有限,且不能直接产生羟基自由基,由此基于半导体耦合构建S型异质结修饰MoSSe,旨在优化其内部载流子的传输路径和保留原有的氧化还原活性,并系统考察了所得复合材料的光电化学活性和对盐酸四环素的降解效率。本文的主要研究内容如下:(1)基于调控硫与硒的比例,水热制备了带隙可调的MoSSe纳米片。其中,MSS1样品的光电流响应和对左氧氟沙星的降解反应速率常数均远高于普通MoS_2和MoSe_2,且分别相对于普通MoS_2提升了约2.5倍和6.6倍。(2)选取宽带隙的Bi_2WO_6(2.88 e V)同前述性能较佳的MoSSe耦合构建了不同Bi∶Mo复合比例的MoSSe/Bi_2WO_6 S型异质结复合材料。其中,MSSB3样品的光电流响应(13.72μA/cm~2)和对盐酸四环素的降解反应速率常数(0.03593 min~(-1))分别相对于原始MoSSe提升了4.4倍和1.4倍。(3)基于水热法在MoSSe纳米片上生长Co_3O_4纳米颗粒(带隙为1.96 e V),合成了不同Co∶Mo比例的MoSSe/Co_3O_4 S型异质结光催化剂。其中,MSCO2样品的光电流响应(35.98μA/cm~2)相对于原始MoSSe提升了6.8倍。同时,该样品对盐酸四环素展现出了较高的降解反应速率常数(0.02576 min~(-1))。其中,MoSSe纳米片的高催化性能可归因于内建电场的存在,其促进了材料内部载流子的分离与传输,从而可以产生大量催化活性物质用于降解左氧氟沙星。此外,基于原始MoSSe构建的S型异质结复合材料均显示出了增强的光电流响应和光催化降解盐酸四环素活性,这可归因为如下三点:首先,Bi_2WO_6和Co_3O_4的加入均有效地促进了复合材料的比表面积增大,从而可以提供更多暴露的活性位点;其次,构建S型异质结过程中产生的能带弯曲结构和内建电场极大促进了内部载流子的分离和传输;最后,Bi_2WO_6和Co_3O_4均同MoSSe构建形成了S型异质结结构,这优化了载流子的传输路径并拓宽了复合材料的可见光吸收范围,同时也使得复合材料整体具备较高的氧化还原活性。同时,基于MoSSe的不同S型异质结体系在比表面积的增加、性能的提升和对盐酸四环素的降解路径上也存在差异。可以看出,MoSSe/Bi_2WO_6 S型异质结体系的光催化降解性能的提升效果最佳,这可归因为加入的BVacuum Systemsi_2WO_6材料的带隙较宽、价带电位较正和氧化活性较Docetaxel供应商高。而MoSSe/Co_3O_4 S型异质结体系的光电化学性能的提升效果最佳,这可归因为加入的Co_3O_4材料的带隙相对较窄且对可见光的利用率相对较高。

全氟辛烷磺酸盐(perfluorooctane sulfonates,PFOS)是一种人造含氟表面活性剂,在生活中被普遍使用,但由于其具有难以降解性、远距离迁移能力、较强的生物蓄积性等,引起了研究者对其人类健康风险的日益关注。流行病学研究表明,PFOS所属的全氟化合物暴露可能会增加人类患心血管(cardiovascular disease,CVD)等疾病的风险。PFOS在母体及胎儿脐带血的样本中都有检出,可对血管内皮产生不利影响。内皮损伤是发生CVD的基础,但PFOS导致内皮损伤的机制不清。铁死亡是一种调节性的细胞死亡,由细胞代谢和铁依赖性脂质过氧化驱动,铁死亡在PFOS所致的内皮功能障碍的发病机制中的作用尚不清楚。本研究以人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)为研究对象,探讨铁死亡在PFOS致HUVECs的损伤作用。目的:探讨PFOS对氧化应激相关蛋白及其他指标表达的影响;通过检测铁死亡相关蛋白及其他指标的表达,明确PFOS对HUVECs中的铁死亡通路的影响;通过铁死亡抑制剂的干预,检测内皮损伤相关蛋白及其他指标的表达,阐明PFOS诱导HUVECs损伤中铁死亡通路的作用。方法:1.细胞培养及分组:HUVECs在含有10%胎牛血清的1640培养基中体外培养。当细胞密度约70%～80%时,正常对照组不作处理;溶剂对照组用0.1%DMSO 处理 12 h;PFOS 组用 180 μMPFOS 处理 12 h;PFOS+Fer-1 组预先给予1 μM Fer-1 抑制剂2 h,再用 180 μM PFOS 处理 12 h。2.CCK-8法检测不同时间及浓度染毒条件下HUVECs的细胞存活率,并确定PFOS的最适染毒浓度与染毒时间。3.采用DCFH-DA荧光探针染色法测定细胞ROS水平。4.流式细胞术检测细胞脂质活性氧(Lipid-ROS)水平。5.试剂盒检测Fe2+、MDA、GSH、GPX4、NO、PGI2 含量。6.透射电镜观察细胞微观结构改变。7.划痕试验检测细胞迁移(愈合)能力selleck激酶抑制剂。8.免疫荧光法检测细胞CD31水平。9.采用Western blot法,检测氧化应激相关蛋白(Nrf2、Keap1)、铁死亡相关蛋白(ACSL4、FTH1、GPX4、P53)、内皮损伤相关蛋白(eNOS、CD31、MCP-1、COX-2)的表达。10.采用IBM SPSS 24.0软件分析处理数据,计量资料的各组数据以x±s表示,正态且方差齐的数据,采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)比较不同组间各指标的差异,采用LSD法进行组间的两两比较。以P<0.05为差异具有统计学意义。结果:1.PFOS对HUVECs存活率的影响随着PFOS浓度及染毒时间的增加,细胞存活率显著降低。染毒时间为12h时,PFOS的IC50值为180 μM,将此时间及浓度作为后续实验的染毒条件。2.PFOS对HUVECs中ROS及Lipid-ROS水平的影响与正常对照组和DMSO组比较,PFOS组ROS水平显著升高(P<0.05);PFOS+Fer-1组产生ROS水平显著低于PFOS组(P<0.05);与正常对照组和DMSO组比较,PFOS组产生Lipid-ROS水平显著升高(P<0.05);与PFOS组相比,PFOS+Fer-1组产生Lipid-ROS水平显著降低(P<0.05)。3.PFOS对HUVECs中氧化应激相关蛋白表达水平的影响与正常对照组及DMSO组比较,PFOS组的Nrf2蛋白表达水平显著上升,Keap1蛋白表达水平显著下降(P<0.05)。与PFOS组比较,PFOS+Fer-1组的Nrf2蛋白表达水平显著下降,Keap1蛋白表达水平显著上升(P<0.05)。4.PFOS 对 HUVECs 中 Fe2+、MDA、GSH、GPX4 含量的影响与正常对照组和DMSO组相比,PFOS可显著增加细胞中Fe2+、MDA的含量(P<0.05),显著降低GSH、GPX4含量(P<0.05)。而经Fer-1处理后,Fe2+、MDA的含量显著降低(P<0.05group B streptococcal infection),GSH、GPX4含量显著增高(P<0.05)。5.PFOS对电镜下HUVECs超微结构改变的影响与正常对照组相比,在PFOS组细胞中观察到大量脂滴,一些细胞具有更小且萎缩的线粒体,线粒体嵴减少,线粒体膜密度增加。而与PFOS组相STM2457试剂比较,PFOS+Fer-1组脂滴相对减少,线粒体体积更大且萎缩程度低。6.PFOS对HUVECs中铁死亡相关蛋白表达水平的影响与正常对照组和DMSO组相比,PFOS可显著增加细胞内ACSL4、P53的表达(P<0.05),显著降低GPX4及FTH1表达(P<0.05)。而经Fer-1处理后,ACSL4、P53的表达显著降低(P<0.05),FTH1、GPX4显著增高(P<0.05)。7.PFOS对HUVECs迁移(愈合)能力的影响划痕12 h及24 h后,PFOS组的愈合能力显著低于正常对照组及DMSO组(P<0.05);而PFOS+Fer-1组的愈合能力显著高于PFOS组(P<0.05),但同样显著低于正常对照组及DMSO组(P<0.05)。8.PFOS对HUVECs中内皮收缩指标NO、PGI2含量的影响与正常对照组及DMSO组相比,PFOS组中的NO含量显著下降,PGI2含量显著上升(P<0.05),而PFOS+Fer-1组中的NO含量与正常细胞组无统计学差异,PGI2的含量和PFOS组相比较,显著下降(P<0.05)。9.PFOS对HUVECs中内皮损伤相关指标表达水平的影响与正常对照组及DMSO组比较,PFOS组细胞的eNOS、MCP-1和COX-2蛋白表达水平显著升高(P<0.05),CD31荧光强度显著高于正常对照组及DMSO 组(P<0.05);与 PFOS 组比较,PFOS+Fer-1 组细胞的 eNOS、CD31、MCP-1和COX-2蛋白表达水平显著降低(P<0.05),CD31的荧光强度显著低于 PFOS 组(P<0.05)。结论:1.PFOS可通过激活Nrf2-Keap1通路引起HUVECs产生氧化应激;2.PFOS可通过激活脂质过氧化通路、抑制Xc-GSH-GPX4通路引起HUVECs发生铁死亡;3.PFOS可通过激活氧化应激通路及铁死亡通路诱导HUVECs发生损伤;4.铁死亡抑制剂可减轻PFOS所导致HUVECs的损伤程度,这为从铁死亡角度预防PFOS给内皮细胞带来的损伤提供了新的思路。

目的 分析术前中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)及血小板与淋巴细胞比值(PLR)对阴茎癌腹股沟淋巴结转移的预测价值，为临床评估提供新思路。方法 回顾性分析2016年1月—2021年medical humanities12月于山西白求恩医院泌尿外科接受手术治疗的48例阴茎癌患者，依据是否发生腹股沟淋巴结转移分为转移组(n=19)和未转移组(n=29)。记录患者中性粒细胞、淋巴细胞及血小板数，计算NLR、PLR。应用受试者工作特征曲线(ROC)分析NLR、PLR预测阴茎癌腹股沟淋巴结转移的价值。Pearson相关性分析检测NCP-690550LR、PLR间的相关性。结果 转移组NLR和PLR水平均明显高于未转移组(P<0.01)。ROC曲线显示NLR最佳截断值为2.39,AUC为0.838(95%CI:0.730～0.947),灵敏度和特异度分别为94.7%和58.6%;PLR最佳截断值为113.66,AUC为0.755(95%CI:0.618～0.892),灵敏度和特异度分别为89.5%和58.6%。两项联合诊断的AUC为0.851(95%CI:0.747～0.956),灵敏度和特异度分别为89.5%和69.0%。Pearson相关分析显示，转移组与未转移组患者的selleckNLR与PLR均呈正相关(r=0.504,r=0.645,均有P<0.05)。结论 阴茎癌患者术前NLR、PLR水平显著升高并且通过两项指标联合诊断在一定程度上预示着患者存在腹股沟淋巴结转移的可能。

三氯生(Triclonsan,TCS)是上世纪60年代合成的一种广谱抗菌剂,因其良好的防腐和抑菌特性,被广泛添加至肥皂、牙膏、玩具、化妆品及漱口水等产品中。随着个人护理用品的广泛使用,人类不可避免的通过口腔摄入和皮肤接触等方式暴露于TCS。由于TCS具有疏水性,导致其不仅在污水处理工艺中难以去除,造成严重的水体环境污染,同时也易于蓄积在生物体脂肪组织中。据报道,在人体脐带血、母乳、头发和尿液等样品中,都检测到TCS存在。肝脏是机体代谢和解毒的重要器官,也是TCS暴露后主要的靶器官。目前的研究表明,TCS暴露可引发不同生物体肝脏损伤,乃至纤维化的发生,但对其毒性机理的认识仍然不足。近年来的研究表明,铁代谢及铁死亡在肝脏类疾病的纤维化进程中扮演着重要角色。综上,本文首先拟从铁含量变化的角度出发EPZ-6438说明书,探索TCS诱导纤维化与铁代谢的关系,从而阐明TCS引起纤维化的毒性机理。其次,本文拟从胆汁酸及其相应毒性效应出发,从胆汁酸代谢的角度探索TCS致肝脏损伤的毒性机制。本研究有助于拓宽对TCS引发生物体毒性分子机理的认识,并促进TCS污染防护事业的发展。在第一部分的研究中,本研究首先发现,TCS连续暴露4周、8周和12周后,小鼠肝脏组织逐渐出现明显的细胞凋亡、炎症效应、肝实质损伤、肝功能障碍和纤维化。其次,我们还发现TCS引发肝损伤与肝铁含量呈正相关,并伴有肝内丙二醛(MDA)含量的增加,以及Gpx4基因表达的下调和Pselleck SB431542tgs2基因表达的上调等铁死亡现象。再次,我们发现TCS暴露小鼠后引发脾脏和小肠中铁沉积,并伴有血清铁含量的降低等系统铁紊乱现象。再者,我们通过对系统铁代谢调控相关通路的研究发现,TCS暴露小鼠后引发炎症反应,促使炎症因子IL-6的上调,导致Hepcidin的表达上调,最终引发肝脏铁过载。最后,通过去铁药物Ferriprox~(?)(DFP)的介入研究发现,DFP治疗后,能显著改善TCS暴露小鼠引发的肝脏铁过载及其肝纤维化症状。在第二部分的研究中,我们首先观察到不同剂量TCS暴露小鼠后,引发显著的炎症效应,并伴有肝脏细胞凋亡和纤维化。其次,我们发现血清中碱性磷酸酶(ALP)、直接胆红素(DBIL)和总胆汁酸(TBA)水平的上调和肝内TBA水平的上调等胆汁淤积的现象。再次,我们检测到TCS暴露主要促进了胆汁酸合成传统途经中Cyp7A1的表达。同时,我们发现TCS暴露促进了胆汁酸回流入肝脏,并抑制了胆汁酸由肝内向胆道、血液中的排放。再者,我们观察到TCS暴露小鼠后,致使胆汁酸稳态调控因子Fxr的表达下调。最后,我们证明了 TCS引发小鼠肝内IL-1β的上调,促使肝内NF-κB信号通路激活。综上,本研究发现TCS暴露小鼠后,一方面通过炎症通路调控Hepcidin引起肝脏铁累积和肝脏细胞铁死亡,最终导致肝脏纤维化和肝功能异常等毒性效应;另一方面,通过激活肝细胞内NF-kB-Fxr信号通路调控肝内胆汁合成和转运引起肝内胆汁淤积等肝毒性现象。本研究将拓宽new anti-infectious agents对TCS诱发肝脏毒性效应及分子机理的提供新的思路。