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环鸟苷酸腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）信号通路可监测微生物入侵和组织损伤等生理病理异常状态，是天然免疫系统的重要组成之一。作为DNA感受器，cGAS主要识别异常定位于细胞质的双链DNA(dsDNA)，通过催化miRNA biogenesis合成二级信使环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）启动由STING介导的Ⅰ型干扰素和炎症信号通路。微核是有丝分裂后期染色体错误分离的产物，也是细胞质dsDNA的重要来源之一。作为一类不稳定的亚细胞器结构，微核核膜倾向于不可逆的破裂，导致微核基因组DNA暴露在细胞质中。暴露的微核基因组DNA招募并激活cGAS-STING信号通路，诱导STING下游信号通路[包括Ⅰ型干扰素信号通路和经典核因子κB(NF-κB)信号通路]活化，导致细胞衰老、细胞凋亡和VE-822采购细胞自噬的发生，从而介导免疫系统的活化以清除肿瘤细胞，或者直接诱导肿瘤细胞死亡。另一方面，STING持续激活诱导的内质网应激，以及慢性Ⅰ型干扰素信号通路和非经典NF-κB信号通路的活化，营造了免疫抑制的肿瘤微环境，导致肿瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤转移和肿瘤细胞存活。因此，在肿瘤的发生发展和治疗过程中，活化的cGAS-STINVX-765G免疫通路扮演着抑制或促进肿瘤的双重作用。本文阐述了肿瘤微环境中微核诱导cGAS-STING免疫通路活化的机制研究进展，探讨了其在肿瘤发生发展和治疗中的潜在重要作用。

目的:牙购买Baricitinib龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis,P.gingivalis)和具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum,F.nucleatum)是常见的牙周致病菌,越来越多的研究发现,牙周炎与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)等神经退行性疾病(Neurodegenerative diseases,NDDs)有关,但是具体的分子机制尚不明确。因BioBreeding (BB) diabetes-prone rat此,本研究从转录组的方面探究牙周致病菌感染影响神经退行性疾病所涉及到的机制。不同浓度和类型的牙周致病菌影响神经退行性疾病的信号通路与关键基因可能存在着共性和差异。本研究的目的包括以下四项:(1)比较低浓度P.gingivalis和高浓度的P.gingi-valis以及F.nucleatum菌血症感染大鼠AZD9291海马的基因表达差异;(2)比较这些基因所涉及到的生物学过程、分子功能、信号通路差异;(3)筛选各组的具有临床意义的关键基因;(4)对关键基因进行初步验证。方法:1、构建大鼠菌血症模型。选取12只6-8周龄的雄性Sprague Daw-ley(SD)大鼠,随机分为4组,每组3只。P.gingivalis高剂量组(P.gingivalis High dose group,简称PgH组)、P.gingivalis低剂量组(P.gingivalis Low dose group,简称PgL组)、F.nucleatum低剂量组(F.nucleatum Low dose group,简称Fn组)分别经大鼠尾静脉注射1.0×10~8 CFU/200μL P.gingivalis、1.0×10~3CFU/200μL P.gingivalis、1.0×10~3 CFU/200μL F.nucleatum,对照组则注射同体积的PBS,每周注射3次,连续注射8周。2、8周后取大鼠海马组织行转录组测序,再和对照组比对筛选出DEGs。3、对DEGs进行基因本体(Gene ontol-ogy,GO)功能注释、京都基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and ge-nomes,KEGG)富集分析和Reactome富集分析,利用GSEA软件对全部未经筛选的基因进行富集分析,并运用R语言相关程序包对结果进行可视化。4、利用STRING网站对DEGs进行蛋白质-蛋白质互作(Protein protein interaction,PPI)分析并将结果导入Cytoscape软件,根据评分由高到低筛选出Hub(核心)基因,再将Hub基因,三组共有通路上的基因与阿尔茨海默病相关基因数据库Alz Base、帕金森病相关基因数据库Gene4PD取交集,得到具有临床意义的关键基因。5、通过qRT-PCR对筛选出的关键基因进行验证。结果:1、与对照组相比,PgL组共有271个差异基因,其中137个显著上调基因和134个显著下调基因;PgH组共有128个差异基因,其中64个显著上调基因和64个显著下调基因;Fn组共有282个差异基因,其中155个显著上调基因和127个显著下调基因。2、GO富集分析结果显示:(1)PgL组的DEGs中显著富集生物学过程为行为、细胞对分泌的调控、对氧含量下降的反应、成人行为、社会行为等;显著富集的细胞成分为多巴胺合成、外动力臂;显著富集的分子功能为G蛋白偶联肽受体活性、神经肽激素活性。(2)PgH组的DEGs中显著富集的生物学过程为激素水平调节、上皮细胞分化、阴离子转运、离子转运的正向调节等;显著富集的细胞成分为细胞尖端部分,显著富集的分子功能为离子通道活性。(3)Fn组的DEGs中显著富集的生物学过程为上皮细胞分化、系统过程调控、激素刺激的细胞反应、金属离子运输、激素水平调节等;显著富集的细胞成分为纤毛、顶端等离子体膜等;显著富集的分子功能为有机酸结合。3、KEGG富集分析结果显示:(1)PgL组显著富集的通路为神经活性配体-受体相互作用通路、钙离子信号通路、cAMP信号通路、神经营养因子信号通路等。(2)PgH组显著富集的通路为神经活性配体-受体相互作用信号通路、细胞黏附分子。(3)Fn组显著富集富集的通路为神经活性配体-受体相互作用信号通路、雌激素信号通路、肾素分泌等。4、Reactome富集分析结果显示:(1)PgL组显著富集的通路为肽-配体结合受体、GPCR(G Protein-Coupled Re-ceptor,G蛋白偶联受体)配体结合、GPCR信号传导、GPCR下游信号传导。(2)PgH组显著富集的通路为免疫系统。(3)Fn组显著富集富集的通路为GPCR配体结合等。5、GSEA分析结果显示:(1)PgL组显著富集了GABA合成-释放-再摄取-降解通路、5-羟色胺神经递质释放循环、多巴胺神经递质释放循环、去甲肾上腺素神经递质释放循环通路。(2)PgH组显著富集了糖酵解糖异生、葡萄糖代谢通路。(3)Fn组显著富集了胶原纤维和其他多聚体组装、胶原链三聚体、胶原纤维的交叉连接通路。6、关键基因的筛选及验证结果:(1)在PgL组中,发现Avp、Sstr、Nr4a2、Oxt、Cldn4、Drd1、Lhb、Nmb、Nts共9个关键基因。(2)在PgH组中,发现Atf3、Prl、Ttr、Kl共4个关键基因。(3)在Fn组中,发现Avp、Sstr、Dpp4、Prlr、Lhb共5个关键基因。其中,PgL组关键基因Avp、Sstr、Nr4a2、Oxt、Cldn4,PgH组关键基因Atf3、Prl、Ttr、Kl,Fn组关键基因Avp、Sstr在qPT-PCR实验中具有显著变化,且与转录组测序结果一致。结论:P.gingivalis和F.nucleatum菌血症显著影响大鼠海马体神经退行性疾病相关信号通路和相关分子的表达,两种细菌的调节作用具有明显的差异性;P.gingivalis菌血症对上述过程的调节具有浓度依赖性。

目的 探究周期蛋白依赖激酶抑制因子3(CDKN3)在肝内胆管癌中的表达和产生的影响，及其发挥作用的分子机制。方法 生物信息学和免疫组化分析GW-572016供应商CDKN3的表达情况；将CDKN3干扰质粒、CDKN3过表达质粒和阴性对照质粒转入肝内胆管癌细胞系（HCCC-9810）并通过Western blot检测转染效果；通过克隆实验和划痕实验检测HCCC-9810细胞的增殖和迁移能力；Western blot检测相关通路蛋白表达情况；细胞周期实验分析处于各个时期的细胞比例。结果 与正常组织相比，CDKN3在胆管癌组织中呈高表达（P <0.05）;KEGG和GO富集分析显示CDKN3与细胞周期G2/M期检查点密切相关；干扰CDKN3后，诱导HCCC-9810细胞G2/M期阻滞，导致增殖和迁移能力减弱（P <0.05）；进一步研究发现，沉默CDKN3可下调CDC25C/CDK1轴活性，导致CDK1低活性的磷酸化水平增高；此外，CDKN3过表达可显著降低HCCC-9810细胞对顺铂的敏感性（P <0.05）。结Noninfectious uveitis论 CDKN3在胆管癌组织中被显著上调，CDKN3可能通过调控G2/M期Dorsomorphin MW检查点相关蛋白的表达，从而参与到肝内胆管癌的发生发展和化疗耐药。

细菌滋生、病毒感染对人们的生产生活造成巨大的影响,严重威胁人类的生命安全,尤其是一线工作的医疗人员。医疗防护用品是保护医疗人员安全的第一道屏障,然而,目前常用的防护用品很难保障医疗人员长时间处于复杂环境下的安全。赋予防护用品抗菌抗病毒功能是保障医护人员安全的有效策略。水刺无纺布是生产防护用品的主要原料之一,而纤维素纤维则是生产水刺无纺布的主要原料,开发抗菌抗病毒纤维素纤维是生产具有抗菌抗病毒水刺无纺布的首要前提。为此,论文以提高植物纤维抗菌抗病毒性能为目标,偶合壳寡糖化学改性及与纤维素的交联改性制备抗菌抗病毒纤NSC 125973小鼠维素纤维,探究改性壳寡糖提高纤维抗菌抗病毒性能,项目的开展对于成功开发抗菌抗病毒水刺无纺布具有重要意义。论文的主要研究内容如下:(1)基于壳寡糖分子量小、粘度低、可溶于中性水溶液的优势,采用柠檬酸为交联剂,次亚磷酸钠为催化剂,通过酯化反应将壳寡糖交联到纤维素上,制备高负载量的抗菌抗病毒纤维。探索化学反应工艺对改性纤维抗菌抗病毒性能的影响。结果表明:相比于一步浸渍法,两步浸渍法可获得抗菌抗病毒性能更为优异的纤维素纤维。在6%纤维素纤维、6%壳寡糖、20%柠檬酸、6%次亚磷酸钠的最优工艺条件下,壳寡糖在纤维素纤维的负载量达到61.77 mg/g。改性纤维具有优异的抗菌抗病毒活性和抗菌抗病毒耐久性,对金黄色葡萄球菌(12 h)和大肠杆菌(24 h)的抑菌率达到100%,对MS2噬菌体的抑制率为99.19%(1 h)。改性纤维经过30次洗涤后,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌率为99.99%和83.21%,对MS2噬菌体的抑制率从99.19%下降到95.44%。同时,改性纤维制备的纸张也具备良好的抗菌抗病毒活性并保持适当的机械强度。另外,改性纤维具有良好的抗氧化活性和生物相容性,对ABTS自由基和DPPH自由基的清除率分别为60.50%和44.94%,壳寡糖和改性纤维处理的L929细胞的细胞活力分别为97.8%和95.7%。(2)受肝素启发,通过磺化改性提高壳寡糖的抗菌抗病毒性能,并以磺化壳寡糖为原料,制备抗菌抗病毒纤维素纤维。研究壳寡糖磺化改性对纤维素纤维抗菌抗病毒性能的影响和作用机理。结果表明:磺化改性可以有效提高壳寡糖的抗菌活性,磺化壳寡糖对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)为壳寡糖的1/2。磺化壳寡糖改性纤维素纤维具有优异的抗菌抗病毒活性和抗菌抗病毒耐久性,对金黄色葡萄球菌(12 h)和大肠杆菌(24 h)的抑菌率为100%,对MS2噬菌体的抑制率>99.9%(1 h),其抗病毒活性和抗菌抗病毒耐久性得到了大幅提升。改性纤维经过30次洗涤后,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌率为99.99%、99.87%,对MS2噬菌体的抑制率为99.71%。由其制备的纸张也表现出良好的抗菌抗病毒活性并保持相当的机械强度。另外,壳寡糖的磺化改性对于生物相容性起到积极的作用,磺化壳寡糖和改性纤维处理的L929细胞的细胞活力分别为102.2%、98.2%。(3)基于增强正电荷密度策略出发,对更多壳寡糖进行胍化改性提高壳寡糖的抗菌抗病毒性能,研究壳寡糖的胍化改性增强纤维素纤维抗菌抗病毒性能的机理。研究结果表明:胍化壳寡糖的取代度随双氰胺摩尔比的增加而上升,当双氰胺与壳寡糖的摩尔比为12:1,胍化壳寡糖的取代度达到64.09%。此时,胍化壳寡糖的抗菌活性大大提高,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的MIC和MBC分别为壳寡糖的1/prognostic biomarker8和1/4。胍化壳寡糖改性纤维对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌率达到100%(6 h),对MS2噬菌体的抑制率为99.48%(1h)。改性纤维具有优异的抗菌抗病毒耐久性,经过30次洗涤后,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的保持100%的抑菌率;抗病毒活性出现轻微下降,从99.49%降低至99.07%,对病毒的抑制率维持在99%以上。所制备的纸张也具有优异的抗菌抗病毒活性并保持相当的机械强。此外,改性纤维表现出良好的抗氧化活性和生物相容性,对ABTS自由基和DPPH自由基的清除率分别为82.59%和62.44%;胍化壳寡糖和改性纤维处理的L929细胞的细胞活力分别为95.78%、92.02%。

玉米赤霉烯酮(Zearalenone,ZEA)作为世界范围内常见的霉菌毒素,可造成动物生殖系统、肝脏、肾脏及免疫系统等不同程度的毒性损伤。肾小管上皮细胞(TECs)是肾脏的重要构成部分,具有先天性免疫特性,能够对肾损伤信号发生免疫应答,产生并释放炎性细胞因子,参与炎症进展。为揭示ZEA的肾毒性及机制,本试验以SD大鼠和大鼠肾小管上皮细胞株(NRK-52E cells)为研究对象,在构建ZEA体内及体外中毒模型的基础上,利用Western BlEntinostat供应商ot、RT-PCR、ELISA、流式细胞术、Medical mediation免疫荧光等技术,探讨了 ZEA对大鼠肾小管上皮细胞炎性细胞因子表达的影响及ROS介导的AKT信号通路在其中的作用。1、ZEA致SD大鼠肾脏炎性损伤为探究ZEA对动物肾脏功能及炎症信号通路的影响,将12只3周龄雄性SD大鼠随机分为2组,连续14d灌胃40mg/kg·bw的ZEA以建立体内中毒模型。通过肾脏器指数及血清尿素氮、尿酸和肌酐等变化评价ZEA对肾功能的影响;检测肾脏组织中抗氧化酶活性和丙二醛含量变化评价ZEA对肾脏氧化损伤的影响;HE染色观察大鼠肾脏组织形态学变化;Western Blot检测肾组织AKT、NF-κB、IκB蛋白表达水平;RT-PCR检测炎性细胞因子mRNA的转录水平。结果显示,与对照组相比,ZEA染毒后大鼠肾脏脏器指数显著降低(P<0.0 1),血清尿素氮、尿酸和肌酐等水平显著增高(P<0.01),肾小管萎缩,肾小管上皮细胞排列紊乱并有脱落现象,间质出现炎性细胞浸润;ZEA可促进大鼠肾脏中AKT和NF-κB信号通路关键蛋白磷酸化的表达(P<0.05或PPR-171作用<0.01);ZEA可诱导大鼠肾脏中促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TGF-β1、MMP9的表达(P<0.05或P<0.01)。结果表明,ZEA可导致大鼠肾脏发生炎性损伤,诱导炎性细胞因子的表达,并激活AKT和NF-κB信号通路。2、ZEA对大鼠肾小管上皮细胞炎性细胞因子表达的影响为探究ZEA对大鼠肾小管上皮细胞炎性细胞因子及AKT和NF-κB信号通路的影响,以NRK-52E细胞为对象,用不同浓度ZEA(0、5、10、20μmol/L)处理NRK-52E细胞24 h,建立ZEA体外中毒模型。CCK-8法检测细胞活力;RT-PCR法检测炎性细胞因子的表达;ELISA法检测促炎细胞因子IL-1β、IL-6的分泌水平;Western Blot检测AKT和NF-κB信号通路关键蛋白的表达水平;免疫荧光法检测细胞中NF-κB蛋白的核转位情况。结果显示:(1)与对照组相比,ZEA呈浓度依赖性地降低了 NRK-52E细胞的活力(P<0.05或P<0.01),造成细胞形态损伤。(2)与对照组相比,ZEA可诱导NRK-52E细胞炎性细胞因子的表达(P<0.05或P<0.01),并促进IL-1β、IL-6的分泌(P<0.05或P<0.01)。(3)与对照组相比,ZEA呈剂量依赖性提高了 AKT、NF-κB、IκB蛋白的磷酸化水平(P<0.05或P<0.01),且ZEA能诱导NF-κB蛋白发生核转位,当ZEA染毒浓度为10 μmol/L时,细胞核内NF-κB蛋白表达极显著升高(P<0.01)。结果表明,ZEA会诱导NRK-52E细胞表达促炎细胞因子,上调AKT和NF-κB信号通路关键蛋白磷酸化水平,引起NF-κB蛋白的核转位。3、ROS介导的AKT信号通路在ZEA致大鼠肾小管上皮细胞炎性细胞因子表达中的作用为进一步阐明AKT信号通路与ROS之间的相互作用关系以及其在ZEA致大鼠肾小管上皮细胞中的作用,试验以NRK-52E细胞为对象。通过CCK-8法探究ZEA和LY294002的最佳联合处理浓度,建立AKT的细胞抑制模型;RT-PCR和ELISA法检测炎性细胞因子的表达与分泌水平;Western Blot检测细胞总蛋白AKT、NF-κB、IκB磷酸化水平;免疫荧光法检测NF-κB蛋白的核转位情况。另外,通过CCK-8法探究ZEA和NAC的最佳联合处理浓度,建立ROS的细胞抑制模型,利用流式细胞术和DCFH-DA探针法检测细胞ROS水平;Western Blot检测AKT信号通路蛋白表达;RT-PCR法检测炎性细胞因子的表达。结果显示:(1)与对照组相比,ZEA组细胞中促炎细胞因子的表达水平显著上升(P<0.05或P<0.01),AKT和NF-κB蛋白磷酸化水平极显著升高(P<0.01),NF-κB蛋白入核表达增多;与ZEA组相比,10μmol/L ZEA与10 μmol/L LY294002联合处理组细胞中促炎细胞因子的表达及分泌水平显著下降(P<0.05),AKT和NF-κB蛋白磷酸化水平显著降低(P<0.05或P<0.01),并抑制NF-κB蛋白核转位。(2)与对照组相比,ZEA能呈剂量依赖性增加NRK-52E细胞ROS水平,且当ZEA处理浓度为10 μmol/L时,细胞中ROS水平极显著升高(P<0.01);与ZEA组相比,10 μmol/L ZEA与100 μmol/L NAC联合处理组细胞ROS水平显著降低(P<0.05),促炎细胞因子的表达水平显著降低(P<0.05或P<0.01),细胞总蛋白AKT、NF-κB、IκB磷酸化水平显著降低(P<0.05或P<0.01)。结果表明,ZEA可以通过ROS介导的AKT信号通路引起NRK-52E细胞NF-κB蛋白核转位,诱导下游炎性细胞因子的表达。综上所述,ZEA可诱导大鼠肾小管上皮细胞表达炎性细胞因子,呈现剂量依赖性,说明ZEA诱导的肾毒性与其造成的肾小管上皮细胞炎性损伤有关。ROS介导的AKT信号通路在ZEA致肾小管上皮细胞炎性细胞因子表达的过程中呈现正调控作用。

目的:探讨根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)对食管动力、食管酸暴露和胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)症状的影响。方法:本研究属于试验性研究,采用自身前后对照方法,选取2021年8月—2022年8月就诊于石河子大学第一附属医院,诊断为GERD伴Hp感染的108例患者。患者在成功根除Hp前后各进行一次高分辨率食管测压(high resolution esophageal manometry,HREM)、24小时食管pH监测和胃食管反流病问卷调查(gastroesophageal reflux disease questionnaire,GerdQ)。记录HREM参数:整合松弛压(integrated relaxation pressure,IRP)、远端收缩积分(distal contractile integral,DCI)、下食管括约肌压力(lower esophageal sphincter pressure,LESP)、无效吞咽百分比、大型蠕动中断百分比;24小时pH参数:酸暴露时间百分比(percentage of acid exposure time,AET%)、De Meester评分、反流发作次数、长反流数量;以及GerdQ评分进行对比,分析根除Hp对食管动力、食管酸暴露和GERD症状的影响。结果:1.经筛查后共70例患者符合入组标准。2.与根除Hp前相比,根除Hp后HREM参数中的DCI降低[673.10(440.15,1104.98)mm Hg·s·cm比544.75(247.60,787.15)mm Hg·s·cm]、LESP降低[6.95(3.90,9.58)mm Hg比5.15(2.45,8.20)mm Hg]、无效吞咽百分比升高[16.50(0.00,50.00)%比27.00(7.50,82.00)%],差异有统计学意义(PGSK1120212使用方法<0.05)。3.与根除Hp前相比,根除Hp后的24小时食Tofacitinib纯度管pH监测参数中的AET%升高[9.15(6.90,13.20)%比10.37(7.88,15.60)%]、De Meester评分升高[37.60(27.18,63.38)比46.30(34.58,65.15)]、反流发作次数升高[68.00(50.50,87.50)比77.00(57.00,90.00)]、长tibio-talar offset反流数量升高[12.00(8.75,15.00)VS 14.50(9.50,18.00)],差异有统计学意义(P<0.05)。4.与根除Hp前相比,根除Hp后的GerdQ评分增加[10.00(10.00,12.00)比11.00(10.00,13.00)],差异有统计学意义(P<0.05)。结论:根除Hp可减弱食管收缩力度、降低LESP,增加食管酸暴露,加重GERD症状,提示根除Hp可能是GERD的危险因素。

背景:肝门部胆管癌(perihilarcholangiocarcinoma,pCCA)是指发生于胆囊管开口以上肝总管与左、右二级肝管起始部之间的胆管癌。肝门部胆管癌肿瘤起源部位较为特殊,极容易侵袭周围的门静脉及肝动脉,同时容易出现淋巴结转移及神经侵犯等,所以肿瘤恶性程度很高,病人总体预后较差,目前根治性手术是患者唯一的治愈和获得长期生存的机会。Bismuth-Corlette肝门部胆管癌分型被广泛应用于术前评估肿瘤位置及胆道浸润范围,通常Bismuth Ⅲ型肿瘤需同时selleckchem切除主要受侵的肝脏侧,即Ⅲa型pCCA需联合右侧肝切除术(right-sidedhepatectomy,RH)。Ⅲb型pCCA则需联合左侧肝切除术(left-sided hepatectomy,LH)。然而,对于 BismuthⅠ/Ⅱ/Ⅳ 型 pCCA,尤其是肿瘤侵犯的范围没有明确左右肝叶倾向时,选择联合LH或RH手术仍然是一个富有争议性的话题。由于多种解剖学关系,RH可能比LH在肿瘤学角度有一定优势,但RH术后的残肝体积(future liver remnant,FLR)较小,可能增加术后肝功能衰竭(post-hepatectomy liver failure,PHLF)发生率及病人死亡率。目前,有一些研究从不同的角度对LH和RH进行了比较,但仍然有一些问题未达成共识。目的:本研究拟通过系统检索已发表的有关肝门部胆管癌行左、右侧肝切除术的比较的相关文献,提取文献中患者的基本信息及预后信息等。运用统计学方法评估LH和RH优缺点及手术风险,期待为pCCA患者的治疗提供理论参考。方法:根据制定的检索策略,系统地检索了 Medline、PubMed、Web of Science、Scopus和Embase数据库从建库到2021年12月的有关肝门部胆管癌行左、右侧肝切除术的比较研究的相关文献。此外,手工交叉检索相关文献的参考文献列表,以确保所有符合条件的研究都被纳入。消除重复文献后,阅读标题和摘要进一步筛选。对上述步骤筛选后符合标准的文献进行全文阅读,依据文献纳入及排除标准,确定最终研究并纳入Meta分析。使用标准化Excel表格从每项研究中提取相关信息。使用风险比(hazard ratio,HR)和95%置信区间(95%confidence intervals,95%CI)对总生存(overall survival,OS)和无病生存时间(disease free survival,DFS)进行比较。如果原始研究未提供HR,则利用Engauge Digitizer软件从文献中给出的Kaplan-Meier曲线中计算HR,或根据Tierney所述的方法计算HR。medically ill连续变量用平均值±标准差(SD)表示,如果原始研究仅提供了中位数和四分位数间距,则对数据进行转换。采用比值比(OR)描述二分变量。用统计量Q和I2评估异质性。当异质性较低(I2<50%)时使用固定效应模型,异质性较高时(I2≥50%)则使用随机效应模型进行分析。此外,进一步通过亚组分析和Meta回归的方法来确定异质性的来源。然后用Egger's检验和漏斗图的方法来评估发表偏倚。主要结局指标的结果分析采用森林图及表格形式展现,P<0.05时认为差异具有统计学意义。结果:通过严格的筛选,共有14项回顾性研究纳入Meta分析,共计1072例患者,其中包括447例LH患者和625例RH患者。研究结果显示,两组的OS(HR=1.03,95%CI 0.86-1.23,I2=30.3%,P=0.73)和 DFS(HR=1.12,95%CI 0.90-1.39,I2=0%,P=0.31)无统计学差异。RH组术前门静脉栓塞术(portal vein embolization,PVE)(RR=0.07,95%CI 0.LXH254分子式04-0.12,I2=0%,P<0.01)使用率更高,总体并发症(RR=0.82,95%CI 0.71-0.96,I2=13.92%,P=0.01)、肝切除术后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure,PHLF)发生率(RR=0.26,95%CI 0.12-0.56,I2=0%,P<0.01)和围手术期死亡率(RR=0.42,95%CI 0.23-0.75,I2=0%,P<0.01)更高。而 LH 与动脉切除重建(arterial resection and reconstruction,AR)的频率较高(RR=4.20,95%CI 2.21-7.95,I2=46.75%,P<0.01),手术时间较长(WMD=31.65,95%CI 3.77-59.52,P=0.03)和术后胆漏(RR=1.91,95%CI 1.17-3.11,I2=0%,P=0.01)发生较多有关。两组在术前是否行胆道引流((RR=0.91,95%CI 0.81-1.02,I2=0%,P=0.10)、R0 切除率(RR=0.95,95%CI 0.88-1.02,I2=0%,P=0.12)、门静脉切除重建(portal vein resection,PVR)(RR=1.08,95%CI 0.79-1.48,I2=39.1%,P=0.64)、术中出血量(WMD=-15.10,95%CI-85.62-115.82,I2=32.1%,P=0.77)和术中输血率(RR=1.16,95%CI 0.99-1.37,I2=0%,P=0.07)方面无统计学差异。结论:1.根据荟萃分析结果,在肿瘤学效果方面看,LH和RH对pCCA治疗效果相似。尽管LH在DFS和OS中并不亚于RH,但可能需要进行更多的血管切除重建,这在技术上要求很高,应该由经验丰富的外科医生进行;2.在LH和RH之间选择手术策略不仅应基于肿瘤位置,还应基于血管受累情况和FLR等方面进行综合分析,灵活选择联合肝切除手术术式,是目前肝门部胆管癌治疗最理想的手术决策模式。

目的：基于网络药理学探讨Liraglutide抑制剂金匮肾气丸和桂附地黄丸二者治疗慢性肾小球肾炎（Chronic glomerulonephritis,CGN）的作用靶点以及作用机制。方法：利用TCMSP数据库筛选金匮肾气丸和桂附地黄丸的活性成分和中药靶标，使用Uniprot数据库注释基因名，并在GeneCards等数据库中检索CGN的疾病靶标。利用Cytoscape软件，构建药物-有效成分-PAMP-triggered immunity靶点-疾病网络图，将数据导入String数据库，从而探究蛋白之间的作用关系。最后利用R语言进行基因本体功能注释及KEGG通路富集分析。结果：分别筛选得到金匮肾气丸和桂附地黄丸核心活性成分139和95个，治疗CGN的靶标分别为111和58个；二者均涉及AGE-RAGE、脂质和动脉粥样硬化、乙肝、化学致癌-受体激活、PI3K/Akt、TNF等信号通路。结论：运用网络药理学探究金匮肾气丸和桂附地黄丸对CGN的治疗机制，发现二者大部分相同，但金匮Dolutegravir采购肾气丸作用靶点更多，且调控的信号通路更多在下游，为进一步试验验证提供理论基础。

L-苏氨酸是人类和动物营养的一种必需氨基酸,广泛应用于食品、医药和饲料等领域,全球市场规模超70万吨/年。L-苏氨酸是猪饲料的第二限制性氨基酸,家禽饲料的第三限制性氨基酸,主要用途是作为饲料添加剂。目前工业上是通过大肠杆菌(Escherichia coli)发酵生产L-苏氨酸。谷氨酸棒杆菌(Corynebacterium glutamicum)作为谷氨酸和L-赖氨酸等氨基酸工业生产底盘,具有生物安全、环境适应性强等优势,是L-苏氨酸高效生产的潜力菌株。然而,目前谷氨酸棒杆菌生产L-苏氨酸容易积累大量其它氨基酸副产物,导致L-苏氨酸水平仍然有限。已有研究阻断或弱化副产物合成途径的策略,会导致菌株为营养缺陷型或仅能部分降低副产物积累。本研究从野生型谷氨酸棒杆菌出发,首先通过解除L-苏氨酸合成途径关键酶的反馈抑制以及增强关键基因的表达,实现了L-苏氨酸及副产物的合成;其次通过增强2种副产物合成途径的反馈抑制,大genetic renal disease幅降低副产物的积累;最后过表达L-苏氨酸外排蛋白和高丝氨酸激酶,进一步提高L-苏氨酸产量并降低副产物积累。主要研究内容和结果如下:(1)L-苏氨酸合成途径的改造:在野生型谷氨酸棒杆菌中,针对lysC(编码天冬氨酸激酶)基因和hom(编码高丝氨酸脱氢酶)基因,分别引入已报道的T311I和G378E点突变解除反馈抑制,L-苏氨酸产量达到0.27 g/L。分别采用强启动子P_(pyc-20)和P_(gpm A-16)增强lys C~(T311I)-asd和hom~(G378E)-thr B操纵子的表达,L-苏氨酸产量提高至2.33 g/L,同时副产物L-赖氨酸、L-异亮氨酸、甘氨酸和L-高丝氨酸产量也达到0Erastin说明书.47-0.96 g/L。(2)L-苏氨酸发酵副产物合成途径的改造:采用异源强反馈抑制关键酶基因替换谷氨酸棒杆菌内源基因,实现副产物合成控制,同时不导致菌株营养缺陷型。通过来源于肺炎球菌的二氢吡啶二羧酸合成酶基因Spdap A替换,增强L-赖氨酸合成途径的反馈抑制,孔板发酵显示不再积累L-赖氨酸;通过来源于大肠杆菌的苏氨酸脱水酶基因EcilvA替换,增强L-异亮氨酸合成途径的反馈抑制,L-异亮氨酸产量也可从0.42 g/L降低至0.03 g/L。改造后菌株的孔板发酵,不需要额外添加任何营养物质,L-苏氨酸或前体L-高丝氨酸产量可小幅提高。(3)L-苏氨酸外排蛋白和高丝氨酸激酶的过表达:分别过表达不同来源的L-苏氨酸外排蛋白,包括谷氨酸棒杆菌内源的Thr E和Ser E以及大肠杆菌来源的Rht C。结果显示Rht C过表达效果最显著,L-苏氨酸产量从2.98 g/L提高至9.07g/L,提高了2.04倍;然而其导致前体L-高丝氨酸产量也从0.71 g/L提高至2.10g/L。为了减少L-高丝氨酸的积累,进LY294002一步过表达了高丝氨酸激酶基因thr B,孔板发酵显示L-高丝氨酸产量可降低至0.15 g/L。从头构建的工程菌Zcgl T11在5 L罐进行发酵罐生产评价,L-苏氨酸产量可达67.63 g/L,糖酸转化率0.21 g/g,生产强度为1.21 g/L/h;发酵过程无L-赖氨酸积累,发酵终点L-异亮氨酸和甘氨酸积累量约1 g/L,L-高丝氨酸产量为4.58 g/L。本研究通过L-苏氨酸和副产物氨基酸合成途径的反馈抑制重构及表达调控,从头构建了非营养缺陷型谷氨酸棒杆菌L-苏氨酸生产菌,多种副产物氨基酸积累量显著降低,L-苏氨酸产量和生产强度均高于谷氨酸棒杆菌中目前报道的最高水平。本研究开发的副产物控制策略,为解决谷氨酸棒杆菌生产L-苏氨酸副产物问题提供了一个新思路,也可以为构建其它氨基酸生产菌株提供借鉴。

目的 通过CiteSpace软件分析近30年中医药治疗糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)相关文献，梳理该领域研究现状、研究热点及发展趋势，以期为后续的研究提供参考。方法 检索中国知网从建库至2022年12月中医药治疗DCM的有关文medical faculty献，利用CiteSpace 6.1.R6软件对文献发文量、作者、机构、关键词、突现词进行可视化分析。结果 共检索出608篇文献，按照纳入排除标准筛选后最终纳入548篇文献。本领域相关研究的发文量总体呈上升趋势，共出现35名核心作者，并形成了多个成员数目不等的作者合作团队。发文量排名前10位的机构累计发表文献共152篇(27.7%),按发文量排名前3位分别为黑龙江中医药大学、中国中医科学院、山东中医药大学。分析后得到315个关键词、10个关键词聚类团及16个突现词。关键词共现图显示动物selleck合成实验、氧化应激、细胞凋亡研究频次较高；关键词聚类涉及丹参饮、生脉饮、炙甘草汤等成方及葛根素、黄芪、灵芝多糖等有效中药成分对DCM的疗效观察及深层机制；突现词分析显示氧化应激、自购买SCH772984噬、凋亡、炎症为近年热点研究方向。结论 通过知识图谱直观地呈现出中医药治疗糖尿病心肌病的研究现状，我国研究热点为单味中药及提取物、中药复方对DCM的效应机制研究，研究者可重点挖掘氧化应激、炎症、自噬、凋亡在中医药治疗DCM中的作用。