急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一类以原始/幼稚髓系细胞异常增生为特征的血液肿瘤,具有发病率高、病情急重、易复发等特点。必需基因是一类对细immunoregulatory factor胞功能维持至关重要的基因,干预必需基因较常规靶点在清除肿瘤细胞方面具有明显优势。目前,筛查AML细胞依赖的必须基因、揭示其功能并开发相应的干预药物,是AML基础与临床研究中非常重要且极具前景的研究方向。新近的研究发现靶向核孔蛋白(Nucleoporins,NUPs)可能是肿瘤干预的新突破口,但核孔蛋白在AML细胞中的作用机制尚存在大量未知。本研究利用公开的AML细胞全基因组筛查数据,分析发现多个核孔蛋白基因是AML细胞的潜在必需基因。通过表达分析我们发现NUP214在AML细胞中特异高表达,基于AML细胞系及NUP214敲除小鼠进一步发现:(1)敲低NUP214显著降低多种AML细胞系的增殖以及克隆形成能力;(2)在小鼠中诱导敲除NUP214会导致AML细胞被清除,小鼠AML的发生发展得到显著缓解;但敲除NUP214也会导致造血干祖细胞被清除和造血障selleck NMR碍,NUP214纯和敲除会引起造血障碍并最终导致小鼠死亡;(3)NUP214杂合突变导致小鼠AML细胞维持受损,抑制AML发展,但对小鼠正常造血无明显影响;(4)NUP214杂合突变导致AML细胞死亡显著增加,实验证实铁死亡抑制剂能有效阻碍NUP214杂合突变导致的细胞死亡,说明NUP214杂合突变诱导AML铁死亡;(5)转录组测序揭示NUP214杂合突变导致AML细胞铁死亡相关基因表达改变,其中花生四烯酸-15-脂加氧酶(Arachidonate 15-Lipoxygenase,ALOX15)和血红素加氧酶(Heme Oxygenase 1,HMOX1)基因显著上调。综上所述,我们的数据发现了干预AML细胞的新靶点NUP214,证实了NUP214是AML细胞的必需基因,NUP214Barasertib使用方法杂合突变能够有效清除AML细胞,但对正常造血无明显影响,机制研究揭示NUP214杂合突变主要通过铁死亡清除AML细胞,并发现了NUP214调控的下游铁死亡驱动基因(ALOX15和HMOX1)。这些发现揭示了核孔蛋白NUP214在维持AML细胞中的作用机制,也为干预AML提供了一个新靶点。