引言兽药不合理使用会导致动物中毒,形成兽药残留,影响食品安全,危害人类健康。肝脏作为药物代谢主要器官,直接受到药物损伤,也是药物残留的主要器官。聚醚类离子载体抗生素马度米星铵(Mad)在临床广泛使用,然因其安全范围窄,导致中毒现象时常发生~([1])。研www.selleck.cn/products/gsk1120212-jtp-74057究表明Mad过量对肝脏造成严重损伤,其毒性机制尚不明确。本研究探明了铁死亡介导Mad诱导的肝毒性及机制,也为临床上解决该类药物中毒提供了策略。材pediatric infection料与方法以鸡原代肝细胞和HepG2细胞作为体外模型,CCK-8法评估细胞活性;透射电镜观察线粒体形态;流式细胞术和荧光显微镜检测脂质过氧化,铁离子含量和溶酶体活性;免疫共沉淀,siRNA干扰,RT-PCR技术探究其分子机制。以SD大鼠作为体内模型,对体外结果验证。结果与讨论LGK-974化学结构铁死亡是一种新型的细胞死亡方式,其特征为铁离子和ROS依赖的脂质过氧化~([2])。前期研究结果表明,Mad导致中毒动物肝脏出血,脂肪变性;硒与维生素E联用可改善Mad诱导的肝脏脂质过氧化和组织损伤~([3])。硒是铁死亡关键蛋白之一谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的合成底物,维生素E作为脂溶性脂质过氧化物清除剂,也作为铁死亡抑制剂~([4])。我们的研究表明:①铁死亡介导Mad诱导的肝毒性;②Mad诱导自噬,促进了NCOA4和铁蛋白相互作用,抑制自噬和NCOA4干扰可缓解铁蛋白降解和细胞死亡;③溶酶体活性增强对Mad诱导的铁蛋白降解和铁死亡是必要的,该途径依赖于AMPK/TFEB轴的调节;④莫能菌素和盐霉素均有诱导肝细胞铁死亡的性质;本研究丰富了聚醚类离子载体抗生素的毒性机制;为解决该类药物毒性提供了策略;也为药源性肝损伤提供了新的理论见解。