IgAN(Immunoglobulin A nephropathy,IgAN)是最常见的原发性肾小球疾病,也是导致终末期肾病的主要原因之一。如果不进行有效的治疗干预,约30%-40%的病人可能在20年内发展为尿毒症期。目前,IgAN的发病机制尚不明确。肾组织穿刺活检是其诊断的金标准,但肾活检为有创性检查,除了具有潜在的出血、感染等风险外,早期肾病患者并不具有肾穿刺活检的指征,因此该方法并不适用于IgAN患者的早期诊断。寻找早期诊断标志物并探究IgAN的发病机制对于IgAN的诊断和治疗具有十分重要的意义。多组学联合分析已经成为研究疾病的重要手段之一。运用组学技术对疾病进行探索已取得了一定的成果,基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学是系统生物学研究的重要技术手段,其主要通过高通量的测序技术、高分辨率的质electronic immunization registers谱技术对各类样本进行分析,从而得到多维度的生物学数据,然后通过生物信息学的方法对数据进行深度挖掘,寻找与疾病诊断、进展及预后相关的潜在标志物,并对致病机制进行阐述。本文融合转录组学、蛋白组学及代谢组学分析对早期IgAN患者的血液样本进行分析,主要研究内容及结果如下:(1)IgAN患者外周血单个核细胞(Peripheral Blood Mononuclear Cell,PBMC)转录组分析通过RNA测序对29例早期IgAN患者和15例健康对照的PBMC进行基因表达分析,探究早期IgAN的发病原因,筛选与早期IgAN相关的hub基因。结果共得到13392个基因,其中46个基因在IgAN组和健康组中存在差异。差异表达基因主要富集于白细胞游走、炎症反应的调节、白细胞趋化反应、细胞因子-细胞因子受体相互作Elexacaftor半抑制浓度用、IL-17信号通路等生物学过程,与IgAN的发病机制密切相关。并通过蛋白互作网络和加权基因共表达网络分析筛选出6个hub基因,即ARPC5、MPO、MMP9、IL1RN、S100A9、FPR1。(2)IgAN患者血浆蛋白组学和代谢组学研究本研究基于超高分辨率液相色谱-质谱联用技术,采用非数据依赖采集的非标记定量蛋白组学联合非靶向代谢物组,对早期IgAN的诊断标志物进行筛选及发病机制展开研究。结果共鉴定到5267个蛋白质和540个代谢物,其中71个蛋白质和90个代谢物在IgAN和健康对照中存在显著差异。差异蛋白的功能富集结果显示补体系统激活、体液免疫应答反应、免疫调节与早期IgAN的发病密切相关。差异代谢物富集通路分析结果表明多种氨基酸代谢及能量代谢的异常与IgAN相关。(3)IgAN早期诊断模型的构建及验证本研究利用蛋白组学和代谢组学数据,结合最小绝对收缩和选择算子机器学习的算法进行联合标志物的筛选,最终得到三个蛋白,包括c AMP依赖性蛋白激酶II型调节亚基α、白细胞介素6细胞因子家族信号传感器、SOS Ras/Rac鸟嘌呤核苷酸交换因子1和一个代谢物棕榈油酸作为潜在的组合标志物,建立诊断模型。受试者工作曲线结果显示组合标志物的诊断模型准确度优于单一标志物。此外,通过酶联免疫吸附Galunisertib体内实验剂量测定的方法,利用独立队列样本对该组合标志物进行了验证,结果表明组合标志物具有良好的诊断效能,可以作为IgAN潜在的早期诊断标志物。本文主要对早期IgAN的PBMC进行转录组学测序,寻找差异表达基因进行功能注释,并筛选了与早期IgAN相关的hub基因,同时通过整合IgAN的血浆蛋白质组学和代谢组学研究,运用生物信息学的方法筛出蛋白质和代谢物的组合标志物,为IgAN的临床研究提供新的认识,并提供了潜在的新型分子诊断。