三氯生(Triclonsan,TCS)是上世纪60年代合成的一种广谱抗菌剂,因其良好的防腐和抑菌特性,被广泛添加至肥皂、牙膏、玩具、化妆品及漱口水等产品中。随着个人护理用品的广泛使用,人类不可避免的通过口腔摄入和皮肤接触等方式暴露于TCS。由于TCS具有疏水性,导致其不仅在污水处理工艺中难以去除,造成严重的水体环境污染,同时也易于蓄积在生物体脂肪组织中。据报道,在人体脐带血、母乳、头发和尿液等样品中,都检测到TCS存在。肝脏是机体代谢和解毒的重要器官,也是TCS暴露后主要的靶器官。目前的研究表明,TCS暴露可引发不同生物体肝脏损伤,乃至纤维化的发生,但对其毒性机理的认识仍然不足。近年来的研究表明,铁代谢及铁死亡在肝脏类疾病的纤维化进程中扮演着重要角色。综上,本文首先拟从铁含量变化的角度出发EPZ-6438说明书,探索TCS诱导纤维化与铁代谢的关系,从而阐明TCS引起纤维化的毒性机理。其次,本文拟从胆汁酸及其相应毒性效应出发,从胆汁酸代谢的角度探索TCS致肝脏损伤的毒性机制。本研究有助于拓宽对TCS引发生物体毒性分子机理的认识,并促进TCS污染防护事业的发展。在第一部分的研究中,本研究首先发现,TCS连续暴露4周、8周和12周后,小鼠肝脏组织逐渐出现明显的细胞凋亡、炎症效应、肝实质损伤、肝功能障碍和纤维化。其次,我们还发现TCS引发肝损伤与肝铁含量呈正相关,并伴有肝内丙二醛(MDA)含量的增加,以及Gpx4基因表达的下调和Pselleck SB431542tgs2基因表达的上调等铁死亡现象。再次,我们发现TCS暴露小鼠后引发脾脏和小肠中铁沉积,并伴有血清铁含量的降低等系统铁紊乱现象。再者,我们通过对系统铁代谢调控相关通路的研究发现,TCS暴露小鼠后引发炎症反应,促使炎症因子IL-6的上调,导致Hepcidin的表达上调,最终引发肝脏铁过载。最后,通过去铁药物Ferriprox~(?)(DFP)的介入研究发现,DFP治疗后,能显著改善TCS暴露小鼠引发的肝脏铁过载及其肝纤维化症状。在第二部分的研究中,我们首先观察到不同剂量TCS暴露小鼠后,引发显著的炎症效应,并伴有肝脏细胞凋亡和纤维化。其次,我们发现血清中碱性磷酸酶(ALP)、直接胆红素(DBIL)和总胆汁酸(TBA)水平的上调和肝内TBA水平的上调等胆汁淤积的现象。再次,我们检测到TCS暴露主要促进了胆汁酸合成传统途经中Cyp7A1的表达。同时,我们发现TCS暴露促进了胆汁酸回流入肝脏,并抑制了胆汁酸由肝内向胆道、血液中的排放。再者,我们观察到TCS暴露小鼠后,致使胆汁酸稳态调控因子Fxr的表达下调。最后,我们证明了 TCS引发小鼠肝内IL-1β的上调,促使肝内NF-κB信号通路激活。综上,本研究发现TCS暴露小鼠后,一方面通过炎症通路调控Hepcidin引起肝脏铁累积和肝脏细胞铁死亡,最终导致肝脏纤维化和肝功能异常等毒性效应;另一方面,通过激活肝细胞内NF-kB-Fxr信号通路调控肝内胆汁合成和转运引起肝内胆汁淤积等肝毒性现象。本研究将拓宽new anti-infectious agents对TCS诱发肝脏毒性效应及分子机理的提供新的思路。