癌症一直都是当今困扰医学界的一大难题,尤其是乳腺癌,其已经超越肺癌成为世界上发病率最高的癌症。目前传统的手术、化疗和放疗的方法很难根除病灶,使得术后极易出现复发的风险。随着科技的发展,很多新的治疗手段已经开始应用,如化学动力学治疗、光动力治疗、光热治疗,基因治疗和免疫治疗等。化学动力学是指可以通过芬顿或类芬顿反应在肿瘤弱酸性条件下产生活性氧(ROS)的原位治疗方法。基于化学动力学疗法(CDT)在肿瘤组织中产生的ROS可以被用于NLRP3的激活,并释放活化的caspase-1诱导细胞焦亡。细胞焦亡作为一种与免疫相关的新型程序性死亡方式(PCD),可以释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子(DAMPs),诱导免疫原性细胞死亡(ICD),促进DC细胞成熟,启动抗肿瘤免疫反应,进而抑制肿瘤的生长。但是细胞焦亡作为一种促炎细胞死亡方式,随着IL-1β的激活数量的增加,会放大炎症反应,形成肿瘤炎性微环境,这为肿瘤生长提供了适宜的微环境,会导致肿瘤的增值、侵袭、转移、血管生成以及免疫逃逸。R848作为一种TLR7/8激动剂,除具有免疫刺激功能外,还可通过“化敌为友”调节免疫抑制细胞,重塑免疫抑制肿瘤微环境。通过将细胞焦亡与免疫佐剂R848结合,负载的R848一方面可以协同增强DC细胞的成熟,另一方面可以下调免疫抑制细胞改善免疫抑制微环境,两者ATM/ATR抑制剂联用不仅可以增强抗肿瘤效果,还可以同时引发强烈的先天和适应性抗肿瘤免疫作用来放大对肿瘤细胞的杀伤作用,导致肿瘤细胞的消除。基于此,我们设计了一种酸反应性金属有机框架纳米药物递送系统FeMn@R@H,一种已证实的抗肿瘤免疫调节剂R848被FeMn纳米金属有机骨架负载,形成FeMn@R纳米颗粒,FeMn@R通过交联与HA结合形成FeMn@R@H纳米颗粒,其为粒径190.8 nm的均匀菱形负电荷结构,在体外具有良好稳定性。此外,其在肿瘤酸性环境下可以响应性的产生ROS。以4T1乳腺癌细胞为模型,进行了细胞毒性和功能性研究。实验结果表明,FeMn@R@H的内吞过程Advanced medical care是时间依赖性的,在细胞内可以通过化学动力学诱导ROS的产生,激活NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡,导致细胞发生肿胀破裂和细胞内容物的释放(LDH),同时释放DAMPs诱导ICD效应对肿瘤细胞产生强大的杀伤作用。随后,在Balb/c小鼠上构建4T1乳腺癌模型,研究FeMn@R@H的体内抗肿瘤活性和抗肿瘤免疫效果。结果表明,FeMn@R@H可有效到达肿瘤Galunisertib分子量部位并且可以在荷瘤小鼠体内实现有效的肿瘤杀伤。此外,体内ICD效应研究和免疫学分析证实FeMn@R@H可以通过焦亡和抗肿瘤免疫治疗结合促进DC成熟,将免疫抑制细胞骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和巨噬细胞(TAM)极化,降低免疫抑制细胞(MDSCs和M2巨噬细胞)的频率,增强免疫应答,促进抑瘤效果。