苯甲酸(C_7H_6O_2)是一种芳香酸类有机化合物,也是最简单的芳香酸,它不仅会在植物中天然产生,还会通过工业合成在各行各业中广泛应用。工业生产中的苯甲酸主要排放进土壤和水中,充当防腐剂或调味剂的苯甲酸则出现于各类食物与化妆品里。故其在环境中分布广泛,各年龄层都可能短期或长期接触到苯甲酸。虽然目前苯甲酸被公认为是安全物质,但仍然有许多关于其毒性的报道。苯甲酸主要在肝脏进行代谢,这一过程可能会导致肝脏发生病理改变,而肝脏与肠道起源于同一胚层,二者之间有许多解剖与功能上的联系,肝脏毒性也可能会引发肠道毒性,导致肠肝轴紊乱。因此,本研究斑马鱼为模式动物,对更为敏感的幼年斑马鱼进行苯甲酸急性暴露,对成年斑马鱼进行苯selleckchem甲酸亚急性暴露,模拟日常摄入量及环境暴露浓度,从毒理学表型观察、基因水平探究苯甲酸对斑马鱼幼鱼肝脏、肠道的毒性影响,从病理切片、肝功能酶活性、基因水平探究苯甲酸对成年斑马鱼肝脏和肠道的毒性及作用机制。具体研究结果如下:(1)评估了生命早期苯甲酸暴露对斑马鱼幼鱼肝脏和肠道的急性毒性。实验结果显示,暴露于苯甲酸会导致144 hpf斑马鱼幼鱼半致死浓度LC_(50)为119.2 mg/L,进一步观察发现,90和100 mg/L(皆为非致死剂量)的苯甲酸可导致斑马鱼在发育过程中出现心包水肿、鱼鳔消失和卵黄囊水肿的毒性表征。此外,苯甲酸还可引起转基因斑马鱼Tg(fabp10a:ds Red;ela3l:EGFP)幼鱼肝脏受损和AB野生型斑马鱼肠道炎症,使中性粒细胞迁移至肝脏和肠道部位,并大量聚集。探究其分子机制发现,苯甲酸暴露会导致斑马鱼幼鱼tnf-α、il-1β、il-10炎症基因表达量上调,诱导其炎症的发生,并使凋亡基因bax/bcl-2比值上调,引发肝细胞凋亡。(2)评估了苯甲酸暴露对成年斑马鱼肝脏和肠道的亚急性毒性效应。模拟环境浓度剂量,设置6.25和12low-cost biofiller.5 mg/L的苯甲酸暴露成年斑马鱼,通过病理切片观察到成鱼肝脏和肠道组织都有损伤,且肝损伤酶活性显著上升,肝功能异常。肠上皮细胞受损,导致肠黏膜屏障无法发挥正常生理功能。对肝脏炎症与凋亡相关基因进行检测,与对照组相比,发现nf-κb p100、tnf-α、il-1β、il-10、caspase-3均显著上调,对肠道炎症相关基因进行检测,发现t更多nf-α、il-1β、il-10表达量显著上调。苯甲酸可能通过介导炎症,调节nf-κb p100、tnf-α、il-1β、il-10、caspase-3等靶点和信号通路的转录表达,初步预测苯甲酸可能影响炎症反应、肠道紧密连接和糖脂代谢等病理生理过程。