目的阿霉素(Doxorubicin,DOX)是一种常用的抗肿瘤药物,且常伴有剂量依赖性的心脏毒性,阿霉素所致心脏毒性能够造成不可逆心肌损伤,严重时危及生命。现有研究报道,该病理生理过程机制复杂,且临床上缺乏切实有效的方法及特异性药物。已有研究表明,铁死亡作为阿霉素诱导的心肌病小鼠模型中的一种机制,阿霉素处理的心肌细胞显示出典型的铁死亡特征。因此,如何抑制阿霉素所致心脏毒性已成为重大的医学研究话题。L-苹果酸(L-Malate/L-Malic acid)是生物体内活性物质的一种,具有保护肝、肾、心脏等功能,并在心肌梗死时对缺血性心肌层有保护作用。本研究旨在探讨L-苹果酸抑制阿霉素所致心脏毒性的功能机制,以期为L-苹果酸在制备防治阿霉素心肌病的新药研发和创新疗法提供基础。材料和方法将C57BLimmunocompetence handicap/6雄性小鼠随机分成空白对照组、阿霉素+生理盐水组、阿霉素+L-苹果酸组,L-苹果酸组以10毫克/公斤体重的剂量在小鼠阿霉素(15毫克/公斤体重)处理前24、2小时以及处理后24、72小时各腹腔注射一次;生理购买Empagliflozin盐水组在相同时间点给予同样剂量的生理盐水,空白对照组不做任何处理,造模时长为96小时。造模结束后处死小鼠并留取心脏组织和血液标本,心脏切片做HE、天狼星红染色;RT-PCR法、Elisa法、速率法和MDA法检测心肌损伤标志物、铁死亡标志基因、心肌酶谱和MDA含量。结果研究发现,相较于空白对照组,阿霉素处理后能显著引起心脏毒性,造成心脏损伤,具体表现为血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌钙蛋白(CTNI)含量显著升高;心肌损伤标志基因Nppa、Myh7显著升高;阿霉素处理的心肌细胞还显示出典型的铁死亡特征,铁死亡抗氧化标志基因GPX4mRNA含量显著下降和心脏脂质过氧化产物丙二醛(MDA)显著升高。而被L-苹果酸处理后又明显逆转了由阿霉素处理后的上述各指标,HE、天狼星红染色结果也表明L-苹果酸处理后,心脏形态趋于正常,肌丝排列有序,心脏损伤减少,RAD001能有效改善心脏病理改变。结论 L-苹果酸处理能够显著逆转由阿霉素所致血清心肌损伤标志物、铁死亡相关标志物及改善心脏形态,对心脏具有保护作用。本研究结果为L-苹果酸能够改善阿霉素所致心脏毒性提供了理论依据,为未来应用于临床治疗阿霉素心肌病提供分子靶向治疗,具有广泛的临床应用价值。