研究目的收集整理全国名中医朴炳奎教授诊治肺癌大样本中医诊疗医案,构建肺癌中医病案资料数据库,以名老中医特色用药为切入点,即基于“以药统案”医案解构研究范式,构建复杂网络肺癌用药数据模型,由点及面反向深入挖掘朴炳奎教授肺癌诊治经验与“扶正培本”治则思维模式及思辨过程;进而通过挖掘具有明确传承关系的首都名中医花宝金教授临证医案,基于传承脉络梳理隐性知识发现的传承人临证思维特色化研究,比较两位医家临证治疗肺癌法、方、药运用异同,明确从“扶正培本”Erdafitinib纯度学术思想到“调气解毒”学术思想的传承演变,由线及面梳理、总结、归纳“调气解毒”理论核心内涵。研究方法1.本课题研究保持医案数据可靠性和中医药特色的基础上,依托“结构化名老中医临床诊疗信息采集系统”和高度结构化的CSV采集范本,按照统一的标准操作规范(standard Operating procedures,SOP)采集朴炳奎教授诊治肺癌中医医案,纳入肺癌大样本病例2107例,规范统一进行数据清理、数据集成、数据变换、数据归约。顺利完成了朴炳奎名老中医诊疗肺癌医案和文献共享数据库构建工作。2.在特色用药筛选过程中,基于复杂网络参照结构洞、介数中心性、网络约束系数,筛选出能够反映名老中医学术经验的特色用药,运用怀卡托智能分析环境(waikato environment for knowledge analysis,WEKA)SMO 分类器对“药物”属性进行机器学习,输出朴炳奎教授诊治肺癌“用药经验”认知模型,进一步采用transformer算法及其自注意力机制,建立肺癌深度药物学习预测模型,加强对药物使用规律的多维特征挖掘,更深层次实现名老中医学术经验隐性知识发现与临证经验的传承。3.在已构建的“朴炳奎诊治肺癌认知模型数据集”的基础上,构建代表性传承人首都名中医花宝金教授诊治肺癌的模型数据集,通过应用IBM SPSS Modeler、Cytoscape、Gephi等软件,以量化、可视化表达名老中医客观用药规律,发现师承环境下两位医家用药规律的共性和个性特点,从法、方、药三个层面对两位医家诊治肺癌经验进行纵横梳理,为进一步提炼、归纳“扶正培本”学术思想向“调气解毒”学术思想演化研究奠定基础。4.回归“医理”传承,基于导师自研收录古籍2090部和近现代医篇112部中医古籍和文献数据库,梳理挖掘古今(秦汉至民国)文献,穷流溯源,进一步整理、归纳、分析两位医家主持或参编学术著作、论文、教材、报纸、专利、标准音视频、科技报告以及其他电子资源,梳理肿瘤“扶正培本”向“调气解毒”学说传承发展脉络,明晰“调气解毒”学说理论内涵的核心内涵与与临证应用。研究结果1.本研究严格依据纳排标准,共纳入全国名中医朴炳奎教授回顾性门诊病例2107例,结构化存储和规范化处理的医案数据信息,构建肺癌中医病案资料数据库,以四诊相关计量性数据结果解构为例,出现频率大于5.00%的症状有咳嗽、咳痰、疲乏、胸闷、短气、不寐、食欲不振、大便秘结、自汗、大便溏、咽喉不利;在脉象、舌象与苔象的统计中,频次大于1.00%的脉象为弱脉、缓脉、弦脉、滑脉、细脉;苔象多以薄苔、白苔、黄苔、厚苔、燥苔、剥落苔为主。进而基于贝叶斯网络(BayesNet)的肺恶性肿瘤医案“病-证”关系解构结果得知,朴炳奎诊治肺癌医案数据中医证候分布中频数较高(大于5.00%)的有肺脾气虚、湿热毒蕴、痰湿阻肺、湿毒蕴结、痰湿瘀阻、脾胃虚弱、肝肾亏虚、气血亏虚、气阴两虚、脾胃不和10种证候,进一步在朴炳奎诊治肺恶性肿瘤医案“病-证”关系BayesNet分析中,以肺恶性肿瘤为例,关联度较高者为肺脾气虚、痰湿蕴结、湿热毒蕴、湿毒蕴结4种证候。再以病-证结构关系中条件概率最高的肺脾气虚证为例,在朴炳奎诊治肺恶性肿瘤医案“脾肺两虚”证BayesNet模型中,条件概率大于0.6的条目包括:白苔→薄苔(0.98468)、结脉→代脉(0.93750)、热毒入营→皮肤粟疹(0.85577)、呕吐→恶心(0.85417)、薄苔→淡红舌(0.78710)、饮停胸胁→胸腔积液(0.76027)、咳痰→咳嗽(0.74626)、M0→白苔(0.62085)、T4→清热解毒(0.98853)、泻肺逐饮→饮停胸胁(0.65625)、润燥化痰→咳痰(0.61976)、脾肺气虚→北沙参(0.86907)、脾肺气虚→沙参麦冬方(0.86543)、脾肺气虚→桔梗(0.83698)、脾肺气虚→桔梗甘草汤(0.82896)、侧柏炭→地黄炭(0.82000)、侧柏炭→咳血(0.74000)、穿山甲→破积散结(0.95455)、山药→扶正固本(0.89314)、泻肺逐饮→葶苈子(0.70625)、炒六神曲→炒麦芽(0.99974)、桔梗甘草汤→甘草(0.99968)、炒山楂→炒六神曲(0.99556)、葶苈子→大枣(0.99123)、葶苈子→葶苈大枣泻肺汤(0.99123)、瓜蒌薤白半夏汤→瓜蒌(0.98826)、薤白→瓜蒌薤白半夏汤(0.98583)、淋巴结方→夏枯草(0.98000)、白芍→芍药甘草汤(0.97989)、理气和胃方→豆蔻(0.97917)、生脉散→麦冬(0.97619)、二陈汤→陈皮(0.97378)、缩泉丸→乌药(0.96667)、四逆散→枳壳(0.95528)、甘草→黄芪(0.94971)、椒目→龙葵(0.94643)、陈皮→炒山楂(0.93632)、天冬→淋巴结方(0.93478)、止咳方→前胡(0.91135)、全蝎→僵蚕(0.89423)、续断→骨碎补(0.89286)、补中益气汤→升麻(0.82692)、瓜蒌→法半夏(0.82506)、生白术→女贞子(0.79857)、干姜→理中丸(0.79630)、二陈汤→茯苓(0.78147)、大枣→生姜(0.76009)、黄芪→太子参(0.74561)、健脾益气方→山药(0.67770)、土茯苓→生薏苡仁(0.67630)、熟地黄→砂仁(0.62500)、芍药甘草汤→赤芍(0.60689)。在对高频药物关联规则分析中,基于置信度的关联结果提示:太子参与黄芪,桔梗、太子参与黄芪,土茯苓、太子参与黄芪,北沙参、太子参与黄芪等之间存在着明显的配伍运用规律;对中低频药物关联规则分析中,基于提升度的关联结果提示:薤白与瓜蒌,薤白与法半夏,法半夏与瓜蒌,苦杏仁与麦冬,薤白与法半夏、瓜蒌,瓜蒌、薤白与法半夏等之间存在着明显的配伍运用规律。在Apriori算法得出的药物关联规则,并进一步通过Cytoscape与Gephi软件形成关联规则网络展示图,可直观发现,六神曲、麦芽、山楂、黄芪、土茯苓之间存在着明显的配伍运用规律。2.以全国名中医朴炳奎教授肺癌辨治特色用药为中心进行医案解构,量化表达黄芪、薏苡仁、土茯苓、莪术、北沙参、桔梗、六神曲、半枝莲、白英、防风10味药与医案数据病、证、症、理、法、方、药多层次、多尺度耦合关联结构,输出全国名中医朴炳奎教授肺癌药物预测模型。其中:白英应用重点指征为:鳞状细胞癌;(中医诊断)唇岩;舌痛;咽喉痛;肿瘤并发感染;放射性肺损伤;发热;皮肤灼痛;口干渴;便秘;苔黄;放疗后;正虚邪恋;面色红;痛风性关节炎;烦躁;咳嗽;少苔;目干涩;鼻干;目痒;腰痠;皮肤瘙痒。薏苡仁应用重点指征为:咳痰;痰多色白;食欲不振;腹泻;便溏;肢体浮肿;呕恶,痞满;咳嗽气短;疲乏,腰膝无力;齿痕舌;胸闷;术后;化疗后;(既往病史)前列腺增生;血液粘稠度增高购买3-Methyladenine;自汗;痰浊阻肺;痰湿瘀滞;短气;口流涎,咽喉不利;不寐;头晕;腹满;肠鸣;缓脉。土茯苓应用重点指征为:胞睑肿胀;化疗后;腹泻,矢气;胸闷,咽喉不利;尿蛋白;多唾;消瘦,咽喉不利;睾丸胀痛;鼻塞;鼻衄;湿毒蕴结;痰湿阻肺;咽干,胃脘痛;皮肤瘙痒;咽肿;牙痛,咽喉不利;鼻干;小便浑浊;耳胀闷;疲乏,矢气;腹泻;身重;腹满,咽喉不利;关节疼痛,溏结不调;皮肤瘙痒;乳房胀痛;肠鸣;慢性肾炎;阴囊湿冷;自汗,口腔痛。防风应用重点指征为:手足汗出;皮肤瘙痒;脱发;腰痠;畏热;咳嗽;多梦;咳痰,腰膝无力;自汗,口腔痛;大便下血;腰痠,腰膝无力;吞酸;自汗,腰膝无力;五心烦热,咽喉不利;缓脉;偏头痛;面部疼痛,咽喉不利;肺脾气虚;花剥苔;盗汗;健忘;自汗;身痛;胫痠;短气;咳痰;牙龈出血;耳鸣;低热;便溏;(术后)伤口疼痛;恶心;畏热,咽喉不利;胞睑肿胀;皮肤粟疹;关节疼痛。莪术应用重点指征为:尿蛋白;白细胞计数低;痰湿瘀阻,气血瘀滞;皮肤瘙痒;视物变形;痰湿瘀阻;咽喉不利;卵巢癌;头晕,咽喉不利;咳痰,咽喉不利;皮肤粟疹;不寐,咽喉不利;手足汗出;反胃;肺结节病;口腻;自汗腹满;尿血;关节痛;放疗后;手足厥冷,腰膝无力;胸痛;目珠自胀;颈痈;面色红;胃脘痛,腰膝无力;手足肿张;泌尿系结石;噎膈,咽喉不利;闭经。桔梗应用重点指征为:目昏;胃肠息肉;疲乏,四肢肿胀;咳血;鼻咽恶性肿瘤;身痛;头汗;肩痛;耳痛;吞酸;小便疼痛;疲乏;咽喉不利;口干渴;胸闷;咳嗽;腹满;舌肿;头昏;晕厥;咯血;背痛;口腻;舌麻;口臭;牙痛;咳痰;面色红;腻苔;颈项痛。北沙参应用重点指征为:腹满,疲乏;牙龈出血;口干渴,咽喉不利;气阴两虚;痰粘难咳;头皮疖肿;大便干结;腰膝无力;放疗后;鼻衄;舌疮;胫痠;咯血;手足心热;面部疼痛;头汗;消瘦,咽喉不利;口干渴;尿血;白晶红赤;腹泻;咽喉痛;五心烦热,咽喉不利;四肢抽搐;带状疱疹;足跟痛,咽喉不利;大便溏,咽喉不利;舌麻;足跟痛;阳痿。黄芪应用重点指征为:头晕,咽喉不利;自汗;消瘦;心悸,胸闷;腹满,咽喉不利;气血亏虚;胞睑肿胀;多唾;咳痰,腰膝无力;鼻塞;咳嗽,短气;手颤,腰膝无力;手足厥冷;肛门生痔;便溏;支气管哮喘;腰膝无力;畏风;贫血;伤口难愈;乏力;咳嗽,咽喉不利;弱脉;腹泻;舌干;胸闷,咽喉不利;乳房胀痛;口干渴,咽喉不利;皮肤风疹;(既往)慢性肾炎。陈皮应用重点指征为:咽肿;腹泻,矢气;身重;关节疼痛,溏结不调;自汗,口腔痛;化疗中;咳痰,腰膝无力;头皮疖肿;腹满,咽喉不利;肺脾气虚;舌红;苔腻;头晕,咽喉不利;妄视;腹泻;舌干;吞酸,腰膝无力;皮肤瘙痒,咽喉不利;声音嘶哑,矢气;肠鸣;腹冷;胸痛,咽喉不利;咳痰,咽喉不利;咳嗽,咽喉不利;四肢肿胀;鼻塞;口干渴,咽喉不利;胁痛,腰膝无力;喉痒;咽干,咽喉不利。六神曲应用重点指征为:胞睑肿胀;咳痰,腰膝无力;食欲不佳;胁痛,腰膝无力;赤白带;皮肤瘙痒;便溏;皮肤风疹;鼻塞;身重;消化性溃疡;自汗,口腔痛;小便不通;腹泻;湿毒蕴结;胸闷;不寐,矢气;肠鸣;腻苔;头晕,咽喉不利;反酸;腹筋挛急;短气,腰膝无力;牙龈肿痛;胫痠;口腻,咽喉不利;咳痰,矢气;嗳气;里急后重;食欲不振,粪质不调进一步输出12味特色用药与相关特征之间的热力图以表明之间的注意力关系,发现瓜蒌、薤白与痰湿阻肺证,桔梗、北沙参与肺脾气虚证,莪术与骨蚀、卵巢癌、胖大舌、花剥苔、间歇脉,桔梗与肺泡腺癌、鼻咽恶性肿瘤,北沙参与肺脾气虚证、舌暗红,土茯苓、黄芪、薏苡仁与缓脉、弱结脉、燥红舌,防风与手足汗出、脱发、多梦、畏热,薤白与(既往)尿潜血、肾小球肾炎注意力分布关系较强,所提示应用指征越明显。3.在纳入的首都名中医花宝金教授300例肺癌首诊病例研究中,共涉及中药202味,高频次药物(频率≥50%)的有黄芪、茯苓、炒麦芽、炒谷芽、陈皮、大Model-informed drug dosing枣、焦山楂、焦神曲、甘草、石膏。基于Apriori算法得出中药间的药物关联规则,前15项集中于黄芪-茯苓-炒谷芽-炒麦芽-陈皮-焦神曲-焦山楂-大枣8味药,其中支持度最高为黄芪→茯苓,置信度最高为焦神曲→焦山楂、鸡内金→炒麦芽、猫爪草→石见穿、柴胡→黄芩、南沙参→北沙参、生姜→大枣6对,均为100%,98.0%～99.9%区间的药物集中于炒麦芽-炒谷芽-茯苓-麸炒白术-陈皮-杜仲-川牛膝-桑叶-苦杏仁。选取前40味药物作为高频(使用频率均>60),应用IBM SPSS Statistics 23.0软件对频次大于70次的高频药物(共计31味)进行系统Ward聚类分析构建谱系图,发现当聚类为4个潜在核心处方时,可将治则简要归纳为调气解毒、扶正祛邪,恰与花宝金教授所倡“调气解毒”理念暗合。4.在朴炳奎教授与传承人花宝金教授临证治疗肺癌临证思维对比研究中发现,朴炳奎教授立足于“扶正培本”治则,结合其“综合治疗、治发机先”理念,旨在启上源,重气阴,治病求本,注重澄源蠲浊,通阳调气、养阴护体,血气以平;阜中土,泌气汁,轻灵运脾,强调受气取汁,以化源为基、消导和胃,以复运为要;参以化痰瘀,破毒窠,抑消抗癌之法,临证应宗复法,易攻守,以求调衡致和之效;花宝金教授处方立法之际,尤重调气。针对肺癌辨治,其调气之法主要体现在三个方面:一是通调上焦氤氲气化,二是调衡中焦受气运化,三是调化下焦腑气畅行。临证用药倡导复衡升降,注重气阴,痿痈参辨,经方化裁,四法治咳,病证兼顾,寒热并进,攻补兼施。两位医家均立足于“正气内虚”的发病机制,用药均着重于“扶正”,且多选用温平之品,主要体现在:全程顾护中气,扶正重在脾肾。在调治脾胃方面,两位医家仍各有侧重,朴炳奎教授多于扶中之际兼以清化湿浊、养胃阴、通滞气之法,主要体现了其“配伍组成,药简力专”的制方遣药思维;花宝金教授扶中之际尤重调复气化,善用辛开苦降、酸甘化阴之法。另两位医家在肺癌具体辨治思维方面,各有侧重。朴炳奎教授谨遵“劳者温之”治则,以温养固本为要。其用药之法主要体现在:一是注重气阴同调,临证注重首复肺脏之体用,二是勿忘通阳化气,通阳以泄浊,以通为养,以达澄源蠲浊之效;花宝金教授肺癌辨治强调“温复气化”之法,以通化调气为要。其用药特点主要体现在:一是功专调气气化,调复气化、调畅气机。二是重视药物性味。经对花宝金教授医案药物性味归经统计,发现其重视中药性味相合,以辛开苦降、酸甘养阴、甘寒清润、甘温益气等多法于一炉,两位医家辨治肺癌方、法之异同主要体现在方同法异、方异法同两个方面。5.在“扶正培本”向“调气解毒”学说传承演变梳理研究中,以“调气”“气机”“气化”为检索关键词,通过Ulysses内嵌检索学习功能抽取导师自研的收录古籍数据库,共采集有效文献条目3769条,唯有《圣济总录·卷第一百三十·痈疽门·痈疽溃后蚀恶肉》明确提及“调气解毒”一词,且其论述原意恰与现代癌瘤认识相符。“调气解毒”理论上溯先秦,肇自内经,两汉隋唐,承前启后,宋元时期,百家争鸣,明清两代,日趋成熟。进而梳理总结“调气解毒”理论的内涵,积聚病形,治在调气,其“调气”之法在于调气之盈虚、调气之郁滞、调气之顺逆;调气以治未病,包括调人体与自然之气、调脏腑经络之气、调清阳与浊阴之气。调气旨在解癌毒,包括护正气,调气机,促气化;剔伏毒,解郁毒,清瘀毒。总结出花宝金教授“调气解毒”理论旨在倡导以扶正调气与祛邪解毒为肿瘤辨治的两大核心内容,通过调护正气、调衡气机、调畅气化,以达到机体“上下相济,动静相召”内环境的稳态平衡。研究结论(1)采用以药统案研究范式,以名老中医特色用药为切入点进行医案解构,加强以药物为中心的多维数据联系挖掘,可在一定程度上有效改善医案解构角度的单一化、解构模式的碎片化、解构条目的趋同化所造成的名老中医立法组方隐性知识挖掘不充分的现状,进一步提高挖掘结果的能效性与可靠度;(2)高频用药非特色用药,以特色用药研究为中心,为反推名老中医临证思维提供了可能性,通过transformer算法及其自注意力机制建立深度学习预测模型,可实现对药物使用规律的用药挖掘,更深层次实现名老中医学术经验隐性知识发现与临证经验的传承;(3)立足于传承,通过具有明确传承关系的代表人特色方药研究,共性经验总结和个性经验分析相结合,从“点”之药方挖掘、“线”之传承脉络梳理到“面”之学说理论体系构建提供思路,可为进一步探索名老中医肺癌用药知识经验整理策略-理论体系-传承模式-创新特点以及临证经验隐性知识的深入挖掘指明方向;(4)“调气解毒”学说旨在倡导调运气机、调燮气化以调复正气、调衡脏腑之气、调和癌瘤状态,达到消痰瘀、祛癌毒、破癥积的治疗目标,以求机体内在气血、阴阳、脏腑、经脉功能稳态;(5)“调气解毒”学说取法经典古籍理论,立足于中医癌瘤现有共识体系,分别从“调气”与“解毒”两大板块构建学术理论框架,证实“调气解毒”学说是对原有“扶正培本”学说的进一步继承丰富与创新应用,二者一脉相承。