目的本研究旨在利用体外大鼠肝微粒体孵育和大鼠体内给药相结合的方法探索12种降脂药(辛伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀钙、考来烯胺、氯贝丁酯、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、吉非贝齐、D-泛硫乙胺、阿昔莫司和普罗布考)对托法替布代谢的影响,为其临床个体化用药和合理用药提供依据。方法建立大鼠肝微粒体孵育体系,加入不同浓度的托法替布和β-Nicotinamide adenine dinucleotide(NADPH)启动反应,37℃水浴孵育结束后立即放入-80℃终止反应,采用LCRepSox临床试验-MS/MS法检测托法替布代谢产物M8,计算酶动力学参数Km。对照组和实验组分别加入PBS和12种降脂药,检测代谢产物M8后,计算12种降脂药对托法替布的代谢的抑制程度。加入不同浓度的辛伐他汀和洛伐他汀溶液,测定M8浓度,绘制抑制曲线,计算得到两者抑制大鼠肝微粒体代谢托法替布的IC50值,同时计算αKi值和Ki值,确定两者对托法替布的抑制类型。将18只雄性SD大鼠随机分成辛伐他汀组、洛伐他汀组和对照组,分别连续给辛伐他汀、洛伐他汀和生理盐水7d后,给予托法替布 10 mg/kg,在 0、0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8 和 12 h 时间点从尾静脉采血0.3 mL,经处理后用UPLC-MS/MS检测托法替布的血药浓度,并用DAS 3.0软件计算药代动力学参数。采用Autodock Vina进行分子对接,分别分析CYP3A4与托法替布、辛伐他汀、洛伐他汀分子对接情况。结果12种降脂药对托法替布代谢抑制作用强弱的快速筛选结果如下:辛伐他汀>洛伐他汀>瑞舒伐他汀>D-泛硫乙胺>苯扎贝特>吉非贝齐>非诺贝特>环丙贝特>普罗布考>阿昔莫司>氯贝丁酯>考来烯胺。结果显示辛伐他汀和洛伐他汀两组M8含量仅为PBS组的5.11%和9.91%,IC50分别为5.84 μM和1Barasertib核磁0.68 μM。洛伐他汀和辛伐他汀对托法替布为混合型抑制,Ki分别为1.66μM和4.90μM,αKi分别为13.10 μM和1.76μM。与对照组相比,体内药动学数据显示辛伐他汀组和洛伐他汀的AUC(0-t)分别增加了 101.6%和53.6%(P<0.05),清除率CLz/F分别下降了 62.1%和34.5%(P<0.05)。分子对接结果显示托法替布、洛伐他汀、辛伐他汀与CYP3A4蛋白的结合能分别是-7.0、-8.6、-8.7 kcal/mol。托法替布通过氢键与 CYP3A4 的 ARG-105,ARG-106,PHE-304,ALA-305氨基酸残基结合,洛伐他汀通过氢键与GLU-374,ARG-375氨基酸残基结合,辛伐他Hepatic portal venous gas汀通过氢键与ARG-105,GLU-374氨基酸残基结合。结论12种降脂药物中辛伐他汀和洛伐他汀对托法替布代谢的抑制作用最强,体外微粒体孵育实验和大鼠体内实验均显示出对托法替布的代谢有抑制作用,因此,临床上使用托法替布的患者,在联合应用降脂药物时,应关注辛伐他汀、洛伐他汀对托法替布产生的药物药物相互作用。