流感病毒是一种呼吸道病原体,变异能力强,会引起周期性的全球大流行,给世界经济和人类健康造成重大威胁。由于流感病毒的可变异、高致病、具流行能力,阻碍流感及时诊断和预防。神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitors,NIs)作为目前最有效的抗流感药用,其耐药性病例逐年上升,需要开发新的高效低毒NIs药物。因此,本论文综合利用定量结构-活性关系(Quantitative Structure Activity Relationship,QSAR)、网络药理学、分子对接、动力学模拟以及体外活性实验验证,从多酚类化合物数据库和含多酚豆科中药材中发现新的多靶点抗流感病毒NIs先导化合物,并阐明其抑制机理,获得的主要研究成果如下:(1)构建了4个多酚类化合物QSAR模型包括1个HQSAR(2D-QSAR)和3个Co MSIA(3D-QSAR)模型,且都具有好的拟合能力和预测能力,为新化合物的生物活性的定量预测提供定量预测平台。其中,HQSAR模型的R~2、Q~2和Q_(ext)~2分别是0.959、0.836和0.581,是最优的模型。另外,基于共同骨架、药效团叠合和对接构象叠合构建的3个Co MSIA模型的R~2、Q~2和Q_(ext)~2分别是0.902、0.747和0.812,0.884、0.557和0.886,0.897、0.734和0.940。(2)基于PubChem、Phenol-Explorer数据库,利用构建的QSAR模型、虚拟筛选和ADMET性质等方法,获得了优于5个阳性药物(奥司他韦、帕拉米韦Liraglutide体内实验剂量、扎那米韦、拉尼米韦、拉Alpelisib浓度尼米韦辛酸酯)的10个多酚类多靶点先导化合物,而且它们的对接得分都高于阳性药物。另外,从含多酚的豆科中药材成分中,利用分子对接、ADMET性质和网络药理学,发现了40个抗流感病毒天然药效物质。进一步通过体外活性实验验证,得到了11个化合物具有抗流感病毒神经氨酸酶的生物活性,其中有8个化合物Pubchem CID 5280805(芦丁)、Pubchem CID 92794(柚皮素-7-O-葡萄糖苷)Pubchem CID 5318767(山柰酚-3-O-芸香糖苷)、Pubchem CID 5281675(红草苷)、Pubchem CID 5481663(水仙苷)、Pubchem CID 5481224(番石榴苷)、Pubchem CID5282102(紫云英苷)、Pubchem CID 3550102(夏佛塔苷)的生物活性优于阳性药物磷酸奥塞米韦,有望成为新的多靶点抗流感病毒的药物。(3)多酚类化合物抑制机理研究发现MMP9和TLR4与神经氨酸酶靶点NA(NEU1)是直接相关,说明MMP9和TLR4是治疗流感疾病的关键靶点。其余12个靶点(NFKB1、PIK3R1、STAT1、ITGB1、CDK1、HDAC2、HSP90AA1、MAPK1、ESR1、TNF、MTOR、HIF1A)与NEU1间接相关。因此,14个靶点推荐作为多酚类化合物治疗流感疾病的潜在靶点。另外,KEGG信号通路阐明多酚类化合物治疗流感疾病相关通路是炎症反应、肿瘤通路、人巨细胞病毒感染、HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号Population-based genetic testing通路、甲型流感信号通路等。因此,目前的研究有助于提高新药物的发现,并为有效的NIs药物的生产提供清晰的见解。