背景:免疫检查点阻断,尤其是抗PD-L1治疗,为肿瘤治疗带来了新希望。然而,酸性肿瘤微环境可能导致其治疗抵抗和免疫逃逸。因此,我们设计了一种酸敏感纳米载体,以期selleck通过改变酸性微环境联合靶向递送阿霉素,激活抗肿瘤免疫,逆转PD-L1治疗抵抗。方法:采用超声法制备负载阿霉素(Doxorubicin,DOX)的碳酸钙纳米材料(Nano-DCa),并通过透射电子显微镜和粒子跟踪分析仪进行表征。采用多功能酶标仪检测其在不同pH值下的酸敏感性。通过CCK-8、流式细胞术和蛋白免疫印记检测DOX释放率和细胞毒性。通过小动物活体成像仪观察体内酸靶向作用及肿瘤内乳酸水平。在皮下肺癌模型中研究Nano-DCa联合抗PD-L1治疗的抗肿瘤作用。通过H&E染色、TUNEL、流式细胞术、q PCR、CBA和免疫组化等方法研究免疫激活机制。通过慢病毒敲除肿瘤细胞PCSK9基因,研究Nano-DCa联合PCSK9敲除的肿瘤生长结果。结果:在酸性条件下,Nano-DCa有效释放DOX,并引起更大的细胞毒性。静脉注射Nano-DCa后,能有效地在肿瘤内蓄积,中和酸性肿瘤微环境。这种酸敏感的Nano-DCa通过恢复肿瘤中CD8~+T细胞的浸润和功能,增加炎症因子IFN-γ、IL-4和TNF的表达,同时减少Treg细胞的浸润,逆转巨噬细胞的极化,激活抗PD-L1PF-6463922供应商的作用,抑制肿瘤生长,延长小鼠生存期。PCSK9敲除后,肿瘤细胞PD-L1蛋白表达降低,联合Nano-DCa同样显著延长小鼠生存期,抑制肿瘤生长。总结:Nano-DCa不仅靶向递送化疗药物增强免疫应combined remediation答,还能打破酸性环境介导的免疫抑制对PD-L1疗效的阻断。本研究为进一步提高免疫检查点阻断治疗效果提供了实验依据。