研究目的:脂氧素A4(Lipoxin A4,LXA4)是一种脂肪因子,由脂肪组织产生并释放到血液中,具有强大的抗炎功效,在多种疾病中发挥内源性抗炎和免疫调节介质的作用。骨关节炎(OA)是由多种因素引起的复杂病理过程,是世界上患病率和致残率最高的疾病之一,易发生于中老年人群,65岁以上膝痛人群有超过50%为OA患者,75岁以上膝痛人群中的OA患病率超过80%。炎症导致的关节疼痛是OA的主要临床症状,主要表现为炎症介质释放增多,如白细胞介素1β(IL-1β),白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子已被证明通过促进软骨分解代谢和抑制合成代谢参与软骨稳态的调节,引起患者疼痛、功能下降及软骨变性等反应。在OA的发病过程中,由于去饱和酶缺乏和花生四烯酸(AA)代谢的关键酶——环加氧酶(COX)/脂加氧酶(LOX)代谢紊乱,使得细胞无法将相当数量的亚油酸转化为AA,从而导致LXA4水平显著下降。研究发现,无论是提升体内LXA4水平还是给予合成性外源LXA4都可以有效抑制炎症因子的释放,如TNF-α,IL-1β等,改善OA的进程。因此,LXA4可能成为OA临床诊治的重要标志。近年来,运动已经成为骨关节炎非药物治疗的重要手段之一,运动可以降低OA体内C反应蛋白(CRP),以及TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子的水平,提高如IL-10等抗炎细胞因子的水平,从而改善OA相关的疼痛与关节功能不良。运动在OA中发挥抗炎作用的机制已从多个方面被证实。最新证据表明,运动可以促进LXA4的合成与代谢从而降低炎症反应,改善OA进程。本文从LXA4、骨关节炎、炎症反应和运动出发,通过搜索国内外近二十年的研究获得相关证据,综合了解了LXA4作用于OA的机制,以及运动如何通过调控LXA4的合成与代谢改善OA炎症反应,为OA的运动干预和运动处方研究提供了理论依据。研究方法:于2022年9月在PubMed、webofscience、中国知网、万方等数据库检索2000年至2022年9Vorinostat月的相关文献,以”osteoarthritis”、”lipoxinA4″、”exercise”、”inflammation”等为英文检索词;以”骨关节炎”、”脂氧素A4″、”运动”、”炎症”等为中文检索词,并运用运算符”AND”、”OR”、”NOT”连接关键词,选择符合标准的文献。研究结果:1.LXA4可以抑制滑膜组织中p-p38/总p38的表达,从而降低了下游TNF-α、IL-6、IL-1β和γ干扰素(IFN-γ)的水平,减少了滑膜组织增生和炎性细胞浸润。2.LXA4可通过抑制IκBβ酶的磷酸化激活,使IκBβ酶无法被降解,阻断了NF-κB的入核,抑制NF-κB通路活性,这减弱了基质金属蛋白酶MMP-3和MMP-13的表达,抑制了NF-κB p65的表达,下调了肿瘤坏死因子家族、白细胞介素家族、脂多糖(LPS)和核因子-κB等多种炎症因子的水平,从而降低OA疼痛反应。3.运动可以激活毛细血管中12-氧脂合酶(12-LOX)和髌下脂肪垫的氧化脂质途径而迅速产生LXA4,并通过NF-κB通路与滑膜成纤维细胞、巨噬细胞及中性粒细胞相互作用,诱导脂肪组织中M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞的表型转换,并抑制M1型巨噬细胞向脂肪组织的浸润,这对炎症反应的控制至关重要,而运动恰好激活了OA大鼠体内的巨噬细胞和嗜中性粒细胞,这促进了膝关节腔内总LXA4水平的增加,降低体内IL-1β和TNF-α等炎症因子的水平,起到保护软骨微环境、减轻软骨损伤的效果。4.一次性运动可以诱导体内LXA4的迅速产生,约在运动后2小时迅速升高,并在运动后4小时迅速降至正常水平。而长期运动则提高了OA大鼠体内总LXA4水平。相比于低强度运动(51%-60%VO2max),中等强度(61%-73%VO2max)和高强度(73%-85%VO2max)运动更显著地提高了大鼠关节液内LXA4的浓度;但从长期收益来看,中等强度的跑步运动在降低滑膜中炎症标志物的表达水平以及改善软骨形态评分等方面表现出了更显著的改善;反之,高强度跑步运动虽然也提高了大鼠体内LXA4的含量,降低了炎症因子水平,但其软骨损伤更严重,这可能是因为高强度带来的过度压力刺激对软骨造成了损害。5.在运动频率的选择方面,研究发现60min/次、1次/天,30min/次、2次/天以及20min/次、3次/天的中等强度(70%VO2max)跑步运动(每次跑步间隔4h以上)都可以显著提高大鼠血清和关节内LXA4的水平,降低体内TNF-α和IL-1β的水平。但20min/次、3次Femoral intima-media thickness/天的运动组在降低NF-κB p65水平、促进COL2A1表达以及改善软骨组织和形态学方面效果最佳;30min/次、2次/天的运动组在降低MMP-13和TIMP-1的表达上似乎有更好的效果;而60min/次、1次/天的运BI 10773作用动方案对软骨组织和形态学方面未有改善。研究结论:研究发现LXA4可以通过抑制NF-κB通路和p38-MAPK通路的活性降低OA炎症反应。运动可以激活体内LXA4的合成与代谢,通过NF-κB通路与滑膜成纤维细胞、巨噬细胞及中性粒细胞相互作用,降低炎症因子,保护软骨微环境,长期中等强度、少量多次的运动对OA的改善效果更佳。然而,目前关于不同的运动方式、强度、频率以及时间等因素如何影响LXA4和炎症反应仍缺乏相关研究,这对未来探索OA的运动处方有重要的意义。