单纯疱疹病毒(HSV-1/Compound 3供应商2)属于人类疱疹病毒(Human Herpes Virus,HHV)的甲型bio-based economy,即α-疱疹病毒。HSV的治疗只能在病毒潜伏期爆发之后使用药物对其干预。临床上一线的抗HSV药物是核苷类似物,例如阿昔洛韦(AcLBH589yclovir,ACV)等,但是临床发现,ACV存在药物耐药性问题,因此基于新机制开发抗HSV药物已成为当下的研究热点。本论文通过表型筛选得到一类含3-羟基吡啶酮结构骨架的苗头化合物Z-00,在20μM浓度下对HSV的复制抑制率达到了73.86%。基于此,我们采用骨架重利用的方法,以3-羟基吡啶酮为骨架进行多样性改造来探索其构效关系,合成改造了第一系列Z-00～Z-18共19个化合物,并进行了HRMS、~1H-NMR和~(13)C-NMR等结构表征。在HSV病毒感染Vero细胞模型的评价中,我们发现苗头化合物Z-16在20μM时对病毒的抑制率达到97.33%,与阳性化合物ACV(98.05%at 20μM)相当。因此选取苗头化合物Z-16进行了抗病毒量效关系(EC_(50))的研究和细胞毒的评价。结果显示,苗头化合物Z-16在20μM浓度下的细胞毒性(细胞存活率99%)弱于阳性化合物ACV(细胞存活率85%)。苗头化合物Z-16的EC_(50)为5.667μM,阳性化合物ACV的EC_(50)为0.086μM,显示了一定的抗HSV活性。本文进一步通过分子模拟对接来探究了3-羟基吡啶酮系列的可能作用靶点。该类结构中含有经典的双金属络合结构,在HSV病毒生命周期中,有多个含有双金属离子依赖的蛋白酶(Two-Metal Ion-Dependent enzymes,TMID),这类蛋白酶在病毒DNA/RNA的复制和转录过程中起关键作用,其关键活性部位由两个Mg~(2+)或Mn~(2+)介导。通过络合催化中心的金属离子,达到抑制病毒复制的目的。因此本论文选取在病毒复制过程中起到重要作用的DNA整合酶作为研究目标,通过分子模拟对接发现了3-羟基吡啶酮系列对双金属离子依赖性酶的作用,结果表明该系列化合物能够进入蛋白口袋并络合催化位点上的的两个Mg~(2+)离子。该研究为进一步研究TMID酶抑制剂提供了物质基础。为了进一步探究双金属离子络合结构在抗HSV上的应用,本文第三章节采用3-氨基-2-吡啶异羟肟酸作为双金属配位的母核,进行骨架重利用,设计合成了第二系列H-01～H-09共9个化合物,进行了HRMS、~1H-NMR和~(13)C-NMR等结构表征,并针对HSV病毒进行了体外活性筛选。在HSV病毒感染Vero细胞模型的评价中,我们发现本系列化合物中抑制率最高的化合物H-05在20μM时对病毒的抑制率仅有38.73%,低于3-羟基吡啶酮类化合物。研究结果显示,3-羟基吡啶酮类骨架具有潜在的抗HSV活性。