背景:痛风性关节炎(Gouty arthritis,GA)是尿酸钠(Monosodium urate,MSU)晶体沉积所致的以剧烈疼痛为特点的无菌性炎症反应。(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇((5R)-5-hydroxytriptolide,LLDT-8)是雷公藤内酯醇经过结构修饰后得到的全新结构衍生物。前期研究表明,LLDT-8具有良好的免疫抑制活性,是一种可用于治疗多种实验性自身免疫性疾病模型的候选新药。目前关于LSpectrophotometryLDT-8治疗类风湿性关节炎的II期临床试验正在进行中,但LLDT-8对痛风性关节炎是否也有治疗效果需要实验探究。目的:本研究基于前期LLDT-8的免疫抑制活性,探索LLDT-8的体外抗炎和骨重塑作用,并运用踝关节局部注射MSU晶体建立急性和慢性复发性GA模型,开展LLDT-8对MSU诱导的痛风性关节炎疗效作用评价。方法:(1)借助单次MSU注射诱导的急性痛风性关节炎(Acute gouty arthritis,AGA)大鼠模型和多次MSU注射诱导的慢性GA大鼠模型,使用LLDT-8治疗后,监测大鼠的体重变化、状态、踝关节肿胀程度、关节炎功能障碍及疼痛反应等,对大鼠踝关节组织进行苏木精伊红染色、番红-O-固绿染色和踝关节超声影像学检测观察大鼠关节组织病变更多,并测定关节组织中的炎症因子的表达水平,评价LLDT-8的药理作用。(2)以MSU晶体诱导的THP-1细胞作为体外GA炎症模型,探究LLDT-8对MSU诱导的THP-1细胞中炎症因子的表达水平以及NLRP3炎症小体信号通路的影响。(3)运用IL-1β刺激原代小鼠软骨细胞炎症,评价LLDT-8对软骨细胞凋亡、软骨细胞继发产生的炎症介质的水平、软骨细胞外基质合成与分解代谢酶基因转录水平的影响。(4)运用核因子κB受体活化因子配体/巨噬细胞集落刺激因子(Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand,RANKL/Macrophage-stimulating factor,M-CSF)诱导的体外破骨细胞分化体系,检测LLDT-8对破骨细胞分化的影响。结果:体内实验研究结果证实,在单次MSU注射的AGA模型和多次MSU晶体注射诱导的慢性GA模型中,LLDT-8口服给药均能改善大鼠踝关节的严重肿胀、持续严重疼痛等症状,抑制MSU晶体肿块的形成,减少关节组织中炎症细胞的浸润并降低炎性因子的水平,减轻软骨损伤。体外研究结果发现LLDT-8可以显著降低MSU诱导的THP-1细胞中NLRP3炎症小体相关基因表达水平,抑制TNFImidazole ketone erastin分子式-α、IL-1β、IL-6等炎症因子的产生,发挥抗炎作用;LLDT-8显著减少IL-1β诱导的软骨细胞的凋亡,下调软骨细胞炎症介质基因、软骨细胞外基质分解酶基因的表达,同时上调基质合成酶基因的表达水平;LLDT-8显著减少成熟破骨细胞的数量抑制破骨细胞分化,下调破骨细胞分化决定性基因的表达。结论:综上所述,LLDT-8治疗可缓解MSU晶体诱导的炎症反应,并改善软骨结构损伤,对慢性痛风性关节炎关节渐进性软骨破坏发挥显著的保护作用。为治疗类风湿性关节炎候选新药LLDT-8的新适应症慢性痛风性关节炎药物的开发提供研究基础。