目的与意义:本研究以雌激素诱导的胆汁淤积大鼠为研究对象,旨在探索芍药苷治疗雌激素致胆汁淤积的作用及机制,为芍药苷治疗雌激素诱导的胆汁淤积提供临床前参考及依据。方法:本研究以雌激素诱导的肝内胆汁淤积大鼠为载体,考察了芍药苷对雌激素致胆汁淤积大鼠的干预作用。首先通过常规分子生物学手段研究了芍药苷对雌激素致胆汁淤积大鼠的保护作用;随后基于网络药理学探讨芍药苷与妊娠期肝内胆汁淤积症共同靶点富集的信号通路及LY2835219核磁核心基因,同时利用代谢组学筛选与芍药苷治疗雌激素致胆汁淤积密切相关的代谢生物标志物,并进一步分析其代谢通路;最后对网络药理学及非靶向代谢组学联合分析得出的潜在通路进行验证,以进一步阐明芍药苷治疗雌激素致胆汁淤积的分子生物学机制。结果:本研究在17α-乙炔雌二醇诱导的胆汁淤积大鼠模型中研究了芍药苷的干预作用,结果显示模型组大鼠肝重及肝指数升高、血清TBA和ALP水平显著升高、胆汁排泄速率下降、严重的肝组织病理性损伤和胆汁酸转运蛋白的严重失衡。芍药苷各给药组能够不同程度的逆转雌激素造成的肝脏损伤;网络药理学预测到了芍药苷治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的111个共同靶点,PPI网络及KEGG通路富集分析显示芍药苷治疗妊娠期胆汁淤积症的作用机制可能与PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路和代谢通路等密切相关;血清与粪便代谢组学分析结果共筛选出27个生物标志物,代谢通路富集分析得到19条可能参与的代谢通路;最后将网络药理学与代谢组学联合分析结果结合分子生Epigenetics抑制剂物学实验证明了芍药苷cardiac pathology可通过干预MAPK信号通路及相关铁死亡途径的表达来治疗雌激素诱导的胆汁淤积。结论:芍药苷抗雌激素致胆汁淤积主要与抑制MAPK途径激活有关,这至少是芍药苷发挥作用的部分原因。我们的研究结果证实了芍药苷对雌激素致胆汁淤积的有效性,并阐明了更具体的机制,为芍药苷治疗雌激素致胆汁淤积的临床前应用和机理探索提供了坚实可靠的证据。