目前,大部分用于治疗恶性肿瘤的化疗药物的作用机制是诱发肿瘤细胞凋亡。一旦肿瘤细胞发生抗凋亡蛋白上表达、促凋亡蛋白下表达等特异性变异,这些化疗药物的治疗效果就会大打折扣。因此,设计开发不依赖于凋亡途径的新型药物用于治疗恶性肿瘤,是克服现有化疗药物容易引起的肿瘤细胞耐药性、提高化疗治疗效果的新方法。在第二章中,我们利用金属-多酚配位相互作用为驱动力,设计制备了一种铁/紫草素超分子纳米药物,通过诱发肿瘤细胞的铁死亡IACS-010759配制与程序性坏死联合治疗肿瘤。我们制备的铁/紫草素超分子纳米药物不仅克服了紫草素生物利用度低、对正常细胞毒性大的缺点,还引入了铁离子的治疗功能。当超分子纳米药物进入肿瘤AZD2281细胞以后,肿瘤细胞中高浓度的谷胱甘肽(GSH)会诱导纳米药物的拆解,进而释放出亚铁离子和紫草素。亚铁离子的大量累积会诱导肿瘤细胞发生铁死亡,并实现GSH响应的自增强T_1-加权成像。与此同时,释放出的紫草素可以诱导肿瘤细胞发生程序性坏死。通过对超分子纳米药物进行NH_2-PEG-c RGD修饰,还可以赋予超分子纳米药物“隐身”性能与主动靶向能力,进一步提升超分子纳米药物的治疗性能。细胞实验与动物实验结果均表明,铁/紫草素超分子纳米药物对4T1小鼠乳腺癌具有显著的治疗效果。在第三章中,我们将铁/紫草素超分子纳米药物作为纳米载体,利用该纳米载体负载铁死亡诱导剂索拉非尼和过氧化氢生成酶葡萄糖氧化酶,制备超分子纳米药物。当整合后的超分子纳米药物进入肿瘤细胞以后,铁/紫草素在高浓度的GSH响应下拆解,释放亚铁离子引发铁死亡诱导细胞死亡,同时葡萄糖氧化酶发挥催化活性,提供酸性环境与大量的过氧化氢促进芬顿反应的发生,刺激羟基自由基的生成。此外,索拉非尼通过抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白(System Xc~-),阻碍GSH的生成,进一步地抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的活性。氧化应激水平的上调与GPX4表达的下调显著加速脂质过氧化物的累积,增强铁死亡。进一步地联合索拉非尼诱导的凋亡与紫草素诱导的程序性坏死,超分子纳米药物对肿瘤的治疗效果显著增强。在第四章中,我们将铁/紫草素超分子纳米药物作为构建肿瘤疫苗的多功能超分子免疫佐剂。该免疫佐剂的存在可以显著延长抗原的血液循环时间,促进其在肿瘤组织中的积累。当铁/紫草素免疫佐剂进入肿瘤细胞后,可以实现肿瘤微环境GSH响应,释放出亚铁离子和紫草素,诱导肿瘤细胞发生铁死亡和程序性坏死,引发免疫原性细胞死亡(ICD)。然后,ICD释放的自体肿瘤细胞裂解物和促炎细胞因子不仅能刺激树突细胞成熟和抗原交叉呈递,还能促进巨噬细胞的复极化和细胞毒性T淋巴细胞的浸润,从而激活针对实体肿瘤的适应性免疫反应。实验结果表明,该免疫佐剂具有根除肿Spinal biomechanics瘤细胞、激活抗肿瘤免疫应答、调节免疫抑制肿瘤微环境和实现免疫治疗后生物降解等生物活性。负载肿瘤细胞片段后制备的TF@Fe Shik纳米疫苗具有很好的抗肿瘤效果,能够有效地根除原发肿瘤,抑制远端肿瘤的生长,防治肿瘤的转移和复发。