复发和转移仍然是肝细胞癌(HCC)成功治疗的主要障碍,抑制HCCHIV phylogenetics的转移是延长肝细胞癌患者总生存时间,改善患者预后的关键。肿瘤的转移与肿瘤细胞上皮样细胞特征逐步消失和间质细胞特征的增加有关,抑制肿瘤细胞的上皮间质转化(EMT)是减少肿瘤转移的有效策略。此外,越来越多的研究表明,肿瘤微LY2157299分子量环境是介导肿瘤局部侵袭和扩散的另一重要原因。免疫细胞是肿瘤微环境的重要组成部分,其中含量最丰富的是巨噬细胞。肝脏特殊的生理结构特别利于HCC中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的浸润,HCC细胞和巨噬细胞通过分泌各种细胞因子进行交流,共同促进肿瘤的恶性发展。HCC治疗易出现耐药,大量临床治疗证据显示:化学治疗、靶向治疗和免疫治疗药物耐药的发生均与肿瘤M2样TAMs浸润增多有关。因此,抑制巨噬细胞M2样极化是一种有效的协同抗HCC免疫疗法。奥沙利铂等金属药物抗肿瘤免疫治疗活性的相继被发现,使得具有化学免疫治疗活性的抗肿瘤金属配合物成为研究热点。但铂类化疗药物过高的细胞毒性引起骨髓抑制和淋巴细胞减少会导致免疫抑制,不利于肿瘤的治疗。而当使用合适的联合方案时,低剂量细胞毒性化疗药物和免疫治疗药物的联合甚至可能发挥高效协同的抗癌活性。因此,下调细胞毒性是提高金属配合物免疫治疗活性的前提条件。镧系金属配合物的细胞毒性相对较低,且镧系金属对抑制巨噬细胞的M2样极化有协同作用,在低细胞毒性的镧系金属配合物中筛选具有化学免疫治疗活性的抗HCC配合物具有可行性。氧化阿朴菲生物碱是具有7–羰基结构的阿朴菲类生物碱,拥有多种生物活性。氧化阿朴菲生物碱吡啶N和羰基O供体的平面结构使其容易与金属离子螯合配位形成双功能配合物。本研究合成和表征了selleck产品一种氧化阿朴菲(L)镨(Ⅲ)配合物Pr L_3(NO_3)_3并发现它能通过破坏HCC细胞和巨噬细胞的crosstalk有效抑制HCC的生长和转移。一方面,在HCC细胞中,Pr L_3(NO_3)_3通过抑制核因子-κB(NF-κB)的核转位,下调Snail和趋化因子配体2(CCL2)的表达,从而影响HCC细胞迁移、侵袭和招募炎性单核细胞的能力;另一方面,在巨噬细胞中,Pr L_3(NO_3)_3通过激活NF-κB通路和抑制AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)通路,抑制M2样极化,从而协同抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。本研究首次发现镧系金属配合物对肿瘤和肿瘤相关巨噬细胞都有调控活性,为化学免疫治疗抗肿瘤金属配合物的设计与开发提供了一种新策略。NF-κB的组成性激活是HCC细胞区别于正常细胞的主要特征,很多研究表明NF-κB是抗HCC的有效靶标。由于免疫细胞也表达NF-κB,其活化有利于激活免疫,泛抑制NF-κB会损害免疫细胞功能,不利于肿瘤的治疗,使以NF-κB为靶标的抗肿瘤药物临床疗效欠佳。本研究发现Pr L_3(NO_3)_3促进p65 Ser536磷酸化抑制了HCC细胞NF-κB活性,却能激活巨噬细胞NF-κB活性,这使Pr L_3(NO_3)_3在抑制HCC细胞的同时还能抑制巨噬细胞M2样极化,有利于激活免疫。本研究为促进NF-κB抑制剂在肿瘤治疗中的应用提供了重要的启示。