术后疼痛是手术后即刻发生的急性伤害性疼痛,是临床最常见和最需紧急处理的疼痛。术后疼痛通常持续数天,基于阿片或非甾体类抗炎药的止痛剂治疗可导致严重的术后并发症,并且使肠胃、呼吸和感知功能大大受损。近年来,延长药物的持续镇痛时间、减少术后对阿片类药物的使用已逐渐成为临床镇痛用药的需求,故长效镇痛缓释注射剂在术后的应用成为研究热点。溶致液晶是一种均匀的混合体系,两亲性液晶材料与体液接触后可形成具有层状相、立方相、六角相等液晶结构的凝胶储库,作为持续缓释基质。溶致液晶的形成主要是由于两亲性分子间的相互作用,当不同浓度的两亲性分子与水接触时,系统中不同比例的亲水头基和亲水尾基相互作用,导致体系的脂质双层的界面曲率改变,进而形成不同液晶结构的凝胶储库,发挥不同缓释Ferrostatin-1使用方法效果。高乌甲素(Lappaconitine,LA)是从毛茛科植物高乌头(Aconitum sinomontanum Nakai)的根部提取分离的生物碱,难溶于水,是我国首Colforsin作用创的非成瘾性镇痛药,广泛应用于癌症的晚期、围术期镇痛。临床常用其氢溴酸盐(Lappaconitine hydrobromide,LAH),与现有的单纯镇痛药相比,其多种药理作用,如解热、抗炎、消肿和局部麻醉,可对术后炎症引起的伤口肿胀和疼痛发挥协同作用,使机体顺利恢复到健康水平。无成瘾性和镇痛效果强使其具有良好的应用前景,但目前市售的氢溴酸高乌甲素制剂体内半衰期短,需要长时间频繁给药,患者的顺应性较差。因此,本研究制备了长效镇痛氢溴酸高乌甲素溶致液晶注射剂(Lappaconitine hydrobromide lyotropic liquid crystal injection,LAH-LLCI),通过控制药物缓慢释放,发挥长效镇痛作用,以期为术后镇痛的治疗提供新策略。具体研究及结果如下:1.LAH-LLCI的处方工艺研究通过评价不同液晶材料与磷酸盐缓冲液接触后的成胶能力、与溶剂丙二醇及制备过程中所需溶剂乙醇的互溶情况,确定本研究的液晶材料;以制剂的外观稳定性作为评价指标确定本研究的油相、溶剂比例、酸的种类;添加大豆卵磷脂作为缓释材料。最终获得LAH-LLCI的制备处方为2%氢溴酸高乌甲素、70%(单油酸甘油酯/大豆卵磷脂)、7.65%蓖麻油、20%丙二醇和0.35%马来酸。通过调整单油酸甘油酯与大豆卵磷脂比例,制备了水化后可形成不同液晶结构的LAH-LLCI,并采用偏光显微镜及冷冻透射电镜对制剂水化后形成的液晶进行结构表征,结果显示,当单油酸甘油酯与大豆卵磷脂比例为50:20、40:30、10:60时制备的LAH-LLCI,其水化后可分别得到立方相、六角相和层状相液Ecotoxicological effects晶结构的凝胶储库。此外,选择溶剂挥发法作为本制剂制备方法,成功制备了LAH-LLCI,此方法操作简单,耗时较短。2.LAH-LLCI的体外研究建立了一种简便、灵敏、专属性强的高效液相色谱法测定氢溴酸高乌甲素,并为测定LAH-LLCI的体外释放特性提供了可靠的方法。建立了LAH-LLCI的体外释放方法,研究了水化后不同液晶结构的LAH-LLCI释放行为,并通过数学模型拟合阐明了不同液晶结构的体外释药机制。不同LAH-LLCI水化后形成了不同液晶结构的凝胶储库,体外释放均符合Ritger-Peppas模型,释放机制为Fick扩散,释药速率为层状相液晶>立方相液晶>六角相液晶。3.LAH-LLCI体内评价研究通过探究LAH-LLCI体内的药物释放行为,评价了LAH-LLCI的缓释效果。第3天制剂与体液接触后形成的具有六角相液晶结构的凝胶储库中药物残留为0.47%,说明药物在体内可持续释放3天;LAH-LLCI体内降消除为显示,给药后制剂于大鼠皮下初始呈溶液状态,随后发生相变呈现凝胶状,12小时给药部位制剂形态仍为半固体团块状凝胶储库,21天时为流动黏稠液体,说明LAHLLCI生物可降解,在给药部位呈现逐渐消除状态。建立了SD大鼠背部切口术后疼痛模型,对LAH-LLCI进行体内镇痛药效评价并考察其安全性。与速释制剂给药组相比,水化后形成六角相液晶结构的LAH-LLCI起效时间未延迟,镇痛效果可持续3天;与未给药组相比,切口愈合情况良好,病理切片观察局部组织未见异常,呈现良好的安全性和耐受性。本研究制备的LAH-LLCI室温下呈溶液状态,在给药部位与体液接触发生相变,形成具有液晶结构的凝胶储库,持续缓慢释放药物。该缓释注射剂可延长镇痛时间,减少给药次数,为后续长效缓释镇痛注射剂的研究设计提供参考。