研究背景慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和肺癌均是高发病率和高死亡率的呼吸系统疾病。大量证据显示COPD和肺癌两种疾病发病机制之间存在密切的联系。尽管吸烟是COPD和肺癌共同的危险因素,但在校正吸烟因素的影响后,研究证实COPD是肺癌发生的独立危险因素,且COPD是肺癌的不良预后因素。近年来以程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性细胞死亡蛋白配体1(programmed cell death protein-ligand 1,PD-L1)通路抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗在肺癌治疗领域取得了重要进展,显著改善了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的生存和预后。然而,仍有相当一部分患者未能从ICIs中获益,且免疫检查点抑制剂相关肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP)在肺癌患者的发生率高于其他类型肿瘤。COPD特征性炎症和免疫微环境可能影响NSCLC患者接受ICIs治疗的疗效,且有显示COPD是CIP发生的独立危险因素。但合并COPD的NSCLC接受ICIs治疗患者常常未被关注,因此关于此类人群接受ICIs治疗缺乏足够的循证医学证据。PD-L1表达和肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)是公认的预测抗PD-1/PD-L1治疗疗效的生物标志物,二者在临床应用中存在诸多局限性,且由于肿瘤免疫微环境是一个极为复杂的体系,仍需探索基于肿瘤和免疫微环境的ICIs疗效联合生物标志物预测模型,指导肺癌患者的个体化免疫治疗。已有研究证实,多项炎症指标包括白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-8(interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、晚期肺癌炎症指数(advanced lung cancer inflammation index,ALI)、全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammatory index,SII)、肺免疫预后指数(lung immune prognostic index,LIPI)等可以预测NSCLC患者接受ICIs治疗的疗效和预后。COPD本质是一种炎症性疾病,我们推测反映COPD全身炎症微环境的外周血炎症指标可能对于评估NSCLC-COPD患者接受ICIs的疗效具有重要的预测价值。综上所述,本研究采用回顾性队列研究,收集晚期NSCLC接受ICIs治疗的患者,探讨COPD对晚期NSCLC患者接受ICIs治疗疗效及CIP发生率的影响。同时收集晚期NSCLC合并COPD患者接受ICIs治疗前外周血外周血炎症指标,探讨基线外周血外周血炎症指标及全身炎症预后评分(systemic inflammation prognostic score,SIPS)对NSCLC合并COPD接受ICIs治疗疗效的影响。最终为晚期NSCLC合并COPD患者接受ICIs治疗提供循证医学证据。目的1、观察合并COPD对晚期NSCLC患者接受ICIs治疗的疗效和CIP发生率的影响;2、明确外周血炎症指标对晚期NSCLC合并COPD患者接受ICIs治疗的疗效预测价值。方法1、采用回顾性队列研究设计方案,纳入2019年1月至2021年8月在陆军军医大学第二附属医院接受至少2次ICIs治疗的IIIb-IV期NSCLC患者379例,根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lundiABZI STING agonist核磁g disease,GOLD)2021或胸部高分辨CT视觉评分诊断是否合并COPD,其中184例为NSCLC合并COPD组(NSCLC-COPD组),195例为单纯NSCLC组(NSCLC组),收集疗效终点指标包括客观缓解率(objective response rate,ORR)、无进展生存期(progression free survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS)和CIP的发生率,分析COPD对晚期NSCLC患者接受ICIs治疗疗效和CIP发生率的影响。2、采用回顾性队列研究设计方案,纳入2019年1月至2021年8月在陆军军医大学第二附属医院接受至少2次ICIs治疗的IIIb-IV期NSCLC合并COPD患者178例。收集预后终点指标包括ORR、PFS、OS,及治疗前2周内的外周血炎症指标,包括IL-6、IL-8、TNF-α、LDH、ALI、SII、LIPI,应用X-tile软件根据PFS数据确定外周血炎症指标的最佳临界值。运用多因素Logistic回归和Cox回归分析外周血炎症指标与预后的相关性。使用Kaplan-Meier方法估计PFS和OS,并使用对数秩检验(log-rankIpatasertib test)来评估差异。结果第一部分1、NSCLC-COPD组接受ICIs治疗的ORR优于NSCLC组(45.7%vs 35.4%,P=0.042)。调整混杂因素后的多因素Logistic回归分析显示,合并COPD是ORR的独立预后因素(HR=0.587,95%CI=0.379～0.909;P=0.017)。与NSCLC组相比,NSCLC-COPD组患者中位PFS更长(14.6月vs 10.9月;P=0.023)。调整混杂因素后的多因素Cox回归分析显示,合并COPD可能是PFS的良性预后因素(HR=0.768;95%CI=0.581～1.0Impoverishment by medical expenses15;P=0.064)。COPD与OS无明显相关性。2、NSCLC-COPD组和NSCLC组PD-L1表达无统计学差异。单因素Cox回归显示,PD-L1≥50%可能是影响ICIs治疗晚期NSCLC患者PFS的有利因素,但未见PD-L1≥50%与OS的相关性。根据PD-L1表达和COPD联合进行分组,PD-L1≥50%且合并COPD的患者PFS、OS往往比只具有其中一个因素的患者更长。3、所有患者中13例患者发生CIP,其中NSCLC-COPD组9例(4.9%),NSCLC组4例(2.1%),两组发生率无显著性差异(P=0.162)。第二部分1、多因素Cox回归分析显示,基线高水平IL-6、TNF-α、IL-8、SII和基线低水平ALI是晚期NSCLC-COPD患者接受ICIs治疗发生进展的独立危险因素;基线高水平IL-6、LDH、SII和基线低水平ALI是晚期NSCLC-COPD患者接受ICIs治疗发生死亡的独立危险因素;基线外周血炎症指标水平不是ORR的影响因素。2、选取PFS多因素Cox回归后仍有统计学意义的外周血炎症指标建立SIPS,分别对IL-6>9.9pg/ml、TNFa>8.8pg/ml、IL-8>202pg/ml、SII>2003.95、ALI≤171.15赋值为1,相反水平赋值为0,以总分建立SIPS。比较进展患者与未进展患者基线的SIPS值分布,单因素卡方检验结果显示SIPS在两组间比较差异有统计学意义(P<0.001)。多因素Cox回归分析显示,随着SIPS评分的增加,晚期NSCLC-COPD患者进展或死亡风险逐渐增加。3、低水平SIPS的中位PFS显著优于中等水平、高等水平,中等水平SIPS、高等水平SIPS的中位PFS分别是(8.37月vs 5.80月),中位OS分别是(19.77月vs 11.83月),低等水平SIPS中位PFS和中位OS均未达到。结论1、合并COPD是晚期NSCLC患者接受ICIs获得较好疗效的潜在预测因素。COPD并未增加CIP的发生风险。2、基线高水平IL-6、TNFa、IL-8、SII、LDH和低水平ALI是晚期NSCLC-COPD接受ICIs治疗的不良预后标志物,基线SIPS水平可能是预测晚期NSCLC合并COPD接受ICIs治疗疗效更加准确的潜在生物标志物。