近年来,由于细菌感染问题日益严重,导致抗感染药物的需求不断增加。临床上常用的抗生素主要有青霉素类、喹诺酮类、头孢菌素类、四环素类,其中头孢菌素类因其抗菌谱广、抑菌效率高、不良反应少、细胞毒性低等特点,被广泛应用于治疗金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、肺炎杆菌以及化脓性链球菌引起的感染性疾病。目前,头孢菌素类抗生素的研发具有广阔的发展前景与市场潜力。(6R,7R)-3-羟基-8-氧代-7-[(苯基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(CBG)是当前合成头孢菌素类抗生素的关键中间体,也是研究开发其新型衍生物的重要中间体。针对现有CBG生产工E1 Activating抑制剂艺存在的原料成本高,毒性大,生产工艺复杂,反应条件苛刻,副产物多且难分离等问题,本文优化了CBG的合成路线,旨在开发一条成本低、副产物少、收率高的工艺路线。本文以工业易得的青霉素G钾盐(PGK)为起始原料,以二苯甲酮腙(BPH)为酯化剂,代替传统工艺的二苯甲醇、对甲氧基氯苄和氯甲酸三氯乙基酯;以过氧乙酸(PAA)为氧化剂,代替3-氯过氧苯甲酸、高碘酸及高碘酸钠、臭氧、过氧化氢等,实现酯化氧化一锅法合成3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰胺基)-7-氧代-4-亚砜-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯(I),不仅降低了生产成本,避免了无水操作工艺,而且反应条件温和,后处理简单。化合物I在亚磷酸三甲酯作用下进行开环反应,得到2-(3-苄基-7-羰基-4-噻-2,6-二唑双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基-3-丁烯酸二苯甲酯(II),反应过程中选择了甲苯和1,2-二氯乙烷(DCE)的混合溶剂代替单一溶剂甲苯,不仅降低了开环反应温度,而且避免了化合物II在高温下分解,有利于提高开环反应收率。然后,化合物II经过一系列臭氧化、还原、磺酰化、烯胺化得到2-(3-苄基-7-羰基-4-噻-2,6-二唑双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-吗啉基-2-丁烯酸二苯甲酯(III)。在臭氧化过程中,选择甲醇(Me OH)和二氯甲烷(DCM)的混合溶液代替单一烷烃类溶剂,Me OH的加入可抑制多聚臭氧化合物的生成;在还原反应过程中,选用低毒的亚磷酸三甲酯代替高毒的二甲硫醚作为还原剂,降低了生产安全控制成本;在磺酰化反应过程中,选用对甲苯磺酰氯代替甲基磺酰氯,极大提高了反应效率和选择性,降低了副反应的发生;在烯胺化反应过程中,以N-甲基吗啉和吗啉分别作为缚酸剂和烯胺化试剂。最后,化合物III经过溴代反应、水解环合得到目标产物CBG。在溴代反应过程中,用DCM将溴稀释,降低溴的浓度,从而减少副反应的发生;选用喹啉作为缚酸剂代替2,4-二甲基吡啶,降低了CBG的生产成本。在以上改进工艺路线过程中,本论文通过单因素变量法系统研究了反应物的物质的量比、反应温度、时间、溶剂配比、反应浓度以及还原剂、溴代试剂和缚酸剂的种类等对化合物I-III及CBG收率的影响,最终确定了最佳工艺条件如下:(1)考察了PGK、BPH与PAA的物质的量比、反应时间及反应温度对化合物I收率的影响,研究结果显示,当n(PGK):n(BPH):n(PAA)=1:1.15:2.5,在5℃下反应3 h后,得到化合物I的收率最高,达到了93.2%。(2)考察了化合物I与亚磷酸三甲酯的物质的量比、溶剂配比和反应时间对化合物II收率的影响,当n(I):n(亚磷酸三甲酯)=1:1.4,V(甲苯):V(DCE)=1:1.5时,回流反应6 h后,化合物II的收率最高,达到了90.8%。(3)考察了反应温度、溶剂配比、还原剂的种类及用量、磺酰化试剂对甲苯磺酰氯用量、烯胺化试剂吗啉的用量和缚酸剂的种类对化合物III收率的影响,当V(Me OH):V(DCM)=1:5,在-60℃下,化合物II经臭氧化40 min后,加入亚Laduviglusib磷酸三甲酯作为还原剂,且n(II):n(亚磷酸三甲酯)=1:1.2,在0℃下反应20 min后,萃取,加入对甲苯磺酰氯进行磺酰化,且n(II):n(对甲苯磺酰氯)=1:1.1,在-5℃下反应20 min后,选择N-甲基吗啉作为缚酸剂,吗啉作为烯胺化试剂,且n(II):n(N-甲基吗啉):n(吗啉)=1:2.1:1.1,在0℃下反应3 h后,得到化合物III的收率最高,达到了79.1%。(4)考察了溴代试剂种类、用量及浓度、反应温度、缚酸剂种类对CBG收率的影响,当以喹啉作为缚酸剂,溴为溴代试剂,并经DCM稀释至0.035 g/m L,且n(III):n(喹啉):n(溴)=1:1:1.1,在-15℃下反应1 h后,加入甲醇和8%硫酸溶液,且n(III):n(硫酸)=1:0.68,在25℃下反应20 h后,得到CBG的收率最高,达到了90.3%。本论文以PGK为起始原料计该工艺合成CBG的总收率为60.4%,高于当前工业化生产总收率55.7%。优化后的工艺,采用一锅法发生酯化和氧化反应得到化合物I,缩短了反应时间,避免了酯化反应的无水条件、价格较高的氧化剂以及催化剂的使用,使得后处理简单、成本降hepatic abscess低。在化合物I经过开环反应制备化合物II的过程中,选用混合溶剂,降低了反应温度,提高了收率。化合物II的臭氧化反应采用混合溶剂,抑制了副反应的发生;亚磷酸三甲酯作为还原剂,降低生产安全控制成本;用对甲苯磺酰氯进行磺酰化反应,极大提高了反应效率和选择性,减少了副反应的发生。化合物III溴代反应使用喹啉作为缚酸剂,降低了成本;用DCM将溴稀释,降低溴浓度以减少副反应的发生。该论文对于CBG工艺路线的的优化为工业生产提供了研究基础和实验依据。