天然产物荜茇酰胺,来源于胡椒科植物荜茇,其具有多种生物活性,包括抗炎、抗虫、降血糖、抗肝纤维化、神经保护、抗肿瘤等。其中抗肿瘤是较为热门的研究方向,因此本研究采用整合关键药效团的原理,保留荜茇酰胺关键Michael受体单元结构,与药物分子设计中的优势片段“脲”相结合,共设计合成了34个含有双芳基脲结构的新型荜茇酰胺类衍生物,并通过~1H NMR、~(13)C NMR、HRMS等手段对所有目标化合物的结构进行了表征及确认。且使用MTT法评估了所有化合物对人非小细胞肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC-3及人慢性骨髓性白血病细胞K562三株人肿瘤细胞的体外抗增殖活性,同时评估了部分目标化合物对正常的人胚胎肾细胞HEK293的毒性。结果更多表明,大部分化合物对所试三株肿瘤细胞表现出优于阳性对照药荜茇酰胺的体外抗增殖活性。其中针对PC-3细胞,化合物C11的IC_(50)值达到0.37μM,约为阳性对照药荜茇酰胺的16倍;针对K562细胞,化合物C5的IC_(50)值Hepatitis A达到0.11μM,约为阳性对照药荜茇酰胺的29倍;针对A549细胞,化合物C10的IC_(50)值达到0.74μM,约为阳性对照药荜茇酰胺的10倍。并且C5表现出比荜茇酰胺更好的选择性。根据生物活性数据,进行结构—活性关系分析,结果表明,在化合物的C2位点引入亲电性基团能够整体增加化合物的活性,而C2-C3双键还原为单键后会使活性大幅度降低。此外,该类化合物普遍对K562细胞具有较好的抗肿瘤作用,所以选择了对K562细胞IC_(50)值最优的C5进行了其抗K562的作用机制初探。结果表明,C5能够诱导K562细胞凋亡,且通过抑制PI3K/Akt/m TOR信号通路,以及Akt的另一下游信号MDM2/p53来诱导肿瘤细胞凋亡,同时C5也能对慢性髓系白血病的经典Compound C体外靶标brc-abl融合蛋白产生抑制作用,从而导致细胞死亡。