背景和目的:脑胶质瘤(Glioma),起源于神经上皮组织,是颅内最常见的原发性恶性肿瘤。其致死率、致残率高,具有生长迅速、易侵袭、易复发的特点。现有的治疗手段(外科手术切除、放射治疗、化学药物治疗)并未能明显改善患者的预后。寻找针对脑胶质瘤新的诊断、预测、治疗靶点成为了一项紧要的任务。随着科学技术的发展,生物信息学得到极大的发展。通过生物信息学手段研究脑胶质瘤诊断、预测、治疗的新靶点成为研究人员的重要手段之一。调节性细胞死亡(RCD)在脑胶质瘤发生发展中扮演着重要角色,明确RCD在脑胶质瘤中的影响,对新靶点的发现具有重要意义。铜死亡(Cuproptosis)是一种新发现的RCD,且不同于已知的细胞死亡方式(如:凋亡、坏死、自噬、焦亡、铁死亡)。铜死亡是通过铜与三羧酸(TCA)循环的脂酰化组分直接结合进而导致脂化蛋白质聚集和随后的铁硫簇蛋白损失,导致蛋白水毒性应激并最终导致细胞死亡。铜死亡的发现为脑胶质瘤新靶点的研究提供了endophytic microbiome新思路。目前鲜有铜死亡在脑胶质瘤中的研究。本研究旨在通过生物信息学方法,基于CGGA数据库(中国脑胶质瘤基因组图谱)筛选与脑胶质瘤预后相关的铜死亡相关基因,构建多基因风险评分模型;随后对风险评分与临床因素进行分析以筛选独立预后因素,进而构建列线图模型预测患者预后。材料和方法:在Pub Med官网检索Tsvetkov等发表的文章(DOI:10.1126/science.abf0529),以FDR<0.05、|log FC|>1为条件从该文章提供的实验数据中进行筛选,获取铜离子载体相关的铜死亡相关基因。从UCSC Xena网站(https://xena.ucsc.edu/)下载GTEX数据集中的基因测序信息和临床信息。利用Perl语言对GTEX数据ID进行转换,随后提取正常脑皮质测序数据。从CGGA数据库获取m RNAseq＿325数据集和m RNAseq＿693数据集中的测序数据和临床信息数据。将符合纳入排除标准的m RNAseq＿325数据集信息作为训练组,m RNAseq＿693数据集信息作为验证组。正常脑皮质测序数据、训练组及验证组测序数据均转换为log2(TPM+1)形式。以FDR<0.05、|log FC|>1为阈值对训练组测序数据和正常脑皮质测序数据进行差异分析,获得差异基因。将铜死亡相关基因与差异基因取交集,获得在差异基因中表达的铜死亡相关基因。随后对其进行单因素COX回归、LASSO COX回归、多因素COX回归分析筛选与预后相关的铜死亡相关基因。依据多因素COX回归分析构建与预后相关的铜死亡相关基因风险评分模型,计算每位患者的风险值,以训练组selleck产品风险中位值为截断值,对训练组、验证组进行高低风险分组。根据高低风险分组进行KM分析、求AUC值以及绘制风险值曲线、生存状态散点图、预后相关铜死亡基因表达热图。将风险评分、临床因素及生存数据相结合,以p<0.05为筛选条件,对其进行单/多因素COX回归分析,提取独立预后因素。在训练组中对独立预后因素构建COX回归模型,并将其可视化为列线图,求C-index值、绘制1、3、5年校准曲线对模型进行效能评价。在验证组中进行验证。结果:获得与铜离子载体相关的铜死亡基因有102个。差异分析得到3982个基因。两者取交集获得在差异基因中表达的铜死亡相关基因共14个(COPB2、MBTPS2、WDR12、FAM111A、GADD45GIP1、SLC16A1、RPLP0、CDKN2A、CDK1、C6orf136、NAPA、PITRM1、RAD9A、COX4I1)。单因素COX回归、Lasso-COX回归、多因素COX回归筛选获得5个与预后JAK/STAT抑制剂相关的铜死亡相关性基因(MBTPS2、C6orf136、CDK1、SLC16A1、RAD9A)。根据预后相关基因构建风险评分模型,以训练组风险评分中位值-1.453为截断值进行高低风险分组。在训练组、验证组中,对高低风险分组进行KM分析结果显示高风险组脑胶质瘤患者生存时间明显短于低风险组,p值小于0.001差异具有统计学意义。训练组中3、5、10年AUC值为0.847、0.868、0.894,验证组中为0.767、0.769、0.731。生存状态图呈现出随风险值增加患者死亡人数增多的趋势。筛选得到5个独立预后因素:风险评分、原/复/继发类型、WHO等级、病理诊断是否为间变性星形细胞瘤(AA)、化学药物治疗与否。其中风险评分、原/复/继发类型、WHO等级、病理诊断是否为AA的HR值大于1,化学药物治疗与否的HR值小于1。基于构建的列线图模型,在训练组和验证组求C-index值分别为0.782、0.768。并且绘制的1、3、5年校准曲线拟合度较高。结论:1、本研究筛选得到5个铜死亡相关基因(MBTPS2、C6orf136、CDK1、SLC16A1、RAD9A)与脑胶质瘤预后相关。2、本研究表明风险评分、原/复/继发类型、WHO等级、病理诊断是否为AA、化学治疗与否可作为脑胶质瘤患者的独立预后因素。3、本研究构建的风险评分模型、列线图模型具有较好的预测效能,有望成为临床预测脑胶质瘤预后的工具之一。