癌症免疫疗法,如免疫检查点阻断疗法、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法等,已在治疗晚期或转移性肿瘤方面显示出了巨大的潜力。然而,抗原呈递细胞失活、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)不足、免疫抑制性肿瘤微环境等诸多因素,共同造成了大部分实体瘤对现有免疫疗法的响应率极低。因此,激活抗原递呈细胞、促进TILs的浸润、形成免疫刺激肿瘤微环境可有效激活药物的免疫激活能力。研究表明,化疗可通过诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)或者激活c GAS-STING通路介导的I型干扰素(IFN)信号通路,选择性地激活personalized dental medicine抗原递呈细胞,促进肿瘤抗原特异性T细胞和自然杀伤细胞的肿瘤浸润。基于此,本文具体的研究内容如下:1.谷胱甘肽(GSH)响应性释放喜树碱(CPT)的纳米颗粒激活c GAS-STING通路用于结直肠癌的化疗-免疫治疗CPT是一种治疗各种癌症的强效化疗剂,然而,其生物利用度低和全身毒性使其临床应用受到限制。为此,本文合成了一种硬脂酸修饰的CPT前药(CPT-SS-SA),其不仅可以在GSH的作用下释放CPT原药,而且因CPT-SS-SA的脂溶性增加,其可PR-171细胞培养进一步和m PEG_(2000)-DSPE自组装形成具有GSH响应性的纳米颗粒(S-NP-CPT)。S-NP-CPT降低了CPT的全身毒性,增强了CPT的抗肿瘤能力,有效的抑制了肿瘤的生长。此外,我们还证明了S-NP-CPT可以激活c GAS-STING信号通路,并促进树突状细胞(DC)的成熟和CD8~+T细胞的肿瘤浸润,为增强化疗-免疫治疗提供了实验理论依据。2.基于阳离子铂药的STING激动剂联合a-PD-L1用于肺癌的化疗-免疫治疗Phenanthriplatin(Phen Pt)是一种阳离子单功能二价铂类药物(Pt(II)),它可以与DNA迅速结合并导致肿瘤细胞严重的DNA损伤。然而,Phsellecken Pt是一种阳离子铂类药物,其在体内易被清除,导致体内抑瘤药效差,副作用大。为此,本文设计了一种双亲性聚合物((poly(2-HD-co-HPMDA)-m PEG,PHHM),其特点是在聚合物的主链上存在一对阴离子羧基,并有许多二硫键(可被肿瘤细胞中过量表达的GSH所触发断裂)。随后,将Phen Pt共价结合在PHHM上(PHHM-Phen Pt),通过自组装形成纳米颗粒(Phen Pt NP)。其可将Phen Pt大量送至肿瘤部位并诱导细胞DNA损伤,激活c GAS-STING途径,并将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。此外,Phen Pt NP与a-PD-L1免疫检查点抑制剂的联合治疗,可在原发肿瘤和远处肿瘤上引起长期免疫反应,进一步证实了Phen Pt NP可提高化疗的效果,进而提高现有免疫治疗的响应性。3.可激活c GAS-STING的DNA四面体纳米结构递送铂类药物用于化疗-免疫治疗干扰素刺激性DNA(ISD)已被证明可以激活c GAS-STING途径,并诱导强烈的抗肿瘤免疫反应,但其生物利用度低,稳定性差,对癌症的选择性差等特性,使其难以用于临床治疗。为此,本文设计了一种独特的由ISD链和3个单链DNA的特定序列,并通过碱基互补配对形成的DNA四面体纳米结构(TDN~(ISD)s)。TDN~(ISD)s与含有ISD的二聚体和没有ISD序列的TDN相比,TDN~(ISD)s更有效地激活c GAS-STING途径,这表明TDN~(ISD)s可以通过其物理结构和ISD序列来激活STING途径。通过调整ISD链的长度,我们制备了具有不同长度ISD序列的TDNs(42bp-TDN~(ISD)、64bp-TDN~(ISD)和84bp-TDN~(ISD))。通过筛选,发现84bp-TDN~(ISD)具有最佳的免疫激活效果。为进一步提高治疗效果,进一步引入高毒高效铂类DNA嵌入剂56MESS,最终获得了DNA四面体的纳米药物(84bp-TDN~(ISD/56MESS))。84bp-TDN~(ISD/56MESS)不仅可以作为高毒高效的化疗药物递送载体,还可以作为激活c GAS-STING信号通路的免疫刺激剂,以达到化疗-免疫治疗协同激活STING途径以实现抗肿瘤免疫反应。总之,本论文通过化学修饰的方式调控化疗药物的化学结构,通过化学反应合成了不同结构和功能的化疗药物载体,构建了提高化疗药物的靶向性、安全性和有效性的纳米药物,增强化疗药物激活c GAS-STING信号通路的效果,选择性刺激TILs的肿瘤浸润进而改善免疫抑制性肿瘤微环境,为化疗-免疫治疗提供了有效的策略。