前列腺癌是全球男性中的常见癌症。雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路在前列腺细胞中发挥重要作用,正常情况下需要雄激素的诱导才能维持通路运行。雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy,ADT)是治疗晚期前列腺癌的经典方法,主要是通过手术或药物降低患者体内的雄激素水平或者阻碍雄激素与AR结合来发挥作用。ADT治疗初期是有效的,但两到三年后,95%以上的患者都会复发,进展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC),它也是导致死亡的主要前列腺癌类型。现如今治疗CRPC的方式主要为FDA批准的激素疗法、化疗药物(如多西他赛等)、细胞免疫疗法、镭-223等。但AR基因的突变和扩增、瘤内合成雄激素及AR剪接变异体(AR splcing variants,AR-Vs)产生等因素常会导致患者对药物产生耐药性,而Superior tibiofibular joint细胞疗法和镭-223因安全性的不确定性、价格特别昂贵等问题,导致CRPC的治疗仍然是一个巨大的挑战,亟需开发新的药物来治疗CRPC。人参皂苷Rg5是人参处理后得到的一种稀有人参皂苷,具有多种药理作用,如抗肿瘤、抗糖尿病和抗骨关节炎。但目前对Rg5在前列腺癌尤其在CRPC中的作用却不甚了PLX-4720配制解。本文中,我们探究了人参皂苷Rg5单药在前列腺癌中的活性和作用机制。我们发现Rg5可以抑制CRPC细胞增殖,且此抑制作用可能与AR信号通路相关。Rg5可抑制AR的转录活性和下调AR靶基因PSA和UBE2C m RNA水平。进一步结果表明,Rg5通过蛋白酶体途径降低AR蛋白稳定性。Rg5通过降低AR启动子活性,下调AR m RNA水平。此外,Rg5可抑制AR N-C端二聚化来抑制AR信号通路的活性。多西他赛是CRPC治疗的一线化疗药物,主要是通过抑制有丝分裂、促进凋亡发挥作用。此外,在前列腺癌中,多西他赛会可以抑制AR-FL核转运及转录活性。多种因素可导致多西他赛耐药,AR-Vs(尤其是AR-V7)是患者耐药的机制之一。因此,将能够靶向AR尤其是AR-Vs的药物,与多西他赛联合使用,这应该可增加多西他赛的抗肿瘤活性,也将是治疗CRPC的一种新策略。Rg5单药可以以雄激素依赖和非雄激素依赖的方式抑制AR活性。因此,将Rg5和多西他赛联合使用可能会增加多西他赛的抗肿瘤作用。我们的实验结果表明,Rg5可以在体外增强多西他赛在CRPC细胞中的增殖抑制作用,且二者具有协同作用;同时,相比于单药,二者GW4869供应商联合可进一步抑制AR转录活性,降低AR靶基因m RNA水平。在裸鼠体内模型中,Rg5单药显示了良好的抗肿瘤活性,肿瘤体积和大小与对照组呈现显著性差异。而且,Rg5在体内也可增强多西他赛的抗肿瘤活性,二者呈现明显的协同效果。综上所述,Rg5单药通过多种方式抑制过度活跃的AR信号通路从而抑制细胞增殖,表现出良好的抗癌效果,且Rg5也会增强多西他赛的抗肿瘤活性。在裸鼠体内实验也表现出二者明显的协同效果。本研究将为CRPC的临床防治提供新的思路和实验依据。